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L'hormonothérapie

La suppression androgénique

UN PETIT RETOUR EN ARRIÈRE

Le principe de l’utilisation de l’hormonothérapie dans le traitement du cancer de la prostate est le fruit des travaux de recherche de deux médecins américains, C. Huggins et CV Hodges en 1941. Ces chercheurs ont permis une meilleure compréhension de la maladie et ont fourni les premiers médicaments efficaces contre le cancer de la prostate.

LE DIESTHYLSILBESTROL (DES)

Ce médicament pionnier de l'hormonothérapie apporte près de 50 % de réponse objective sur le PSA et 20 % sur l’amélioration subjective des symptômes.
Prescrit à faibles doses (1 mg) le risque thrombo-embolique est diminué mais reste élevé.

SES EFFETS

La suppression androgénique , comme thérapeutique de première ligne du cancer métastatique de la prostate, améliore les symptômes, mais ne prolonge pas significativement la survie. Dans ce cas, le taux de testostérone totale demeurer inférieur à 0,50 ng/l.

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Hormones & prostate

  • La cible : la prostate.
  • Le premier "fournisseur" d'hormones mâles (androgènes) : le testicule (testostérone)
  • Le fournisseur "supplétif" d’androgènes : la corticosurrénale (DHT, DHEA)
  • Le "chef d'orchestre" : l’hypothalamus (LH-RH)
  • Le "premier violon" : l'antéhypophyse (LH)


La suppression androgénique chirurgicale

La castration chirurgicale est une intervention très simple. Il s’agit soit d’une orchidectomie bilatérale, soit d’une pulpectomie bilatérale. Elle consiste à détruire les deux testicules. La plupart du temps les chirurgiens remplacent les testicules par des prothèses.
Si la perspective de cette intervention vous préoccupe, parlez-en ouvertement à l’urologue ou à l’équipe médicale qui vous suit.


la suppression de la production des androgènes par les agonistes ou les antagonistes de la LH-RH

LA LH-RH

L'hormone LH-RH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) ou gonadoréline est un décapeptide (protéine composée de dix acides aminés), produit par l'hypothalamus, situé à la base du cerveau.
Cette hormone contrôle la sécrétion des hormones sexuelles.

LE BLOCAGE PAR LES AGONISTES DE LA LH-RH/ GnRH

Brièvement...


Ce sont des médicaments qui se fixent sur les récepteurs de la LH-RH de l’hypothalamus. Cette fixation provoque une hypersécrétion transitoire d’hormones hypothalamiques, de LH et de FSH. Cette hypersécrétion peut entraîner une augmentation transitoire des taux circulants de testostérone, à l’origine de la recrudescence des symptômes, en particulier les douleurs osseuses (flare-up) . Ce phénomène est parfaitement connu des spécialistes qui vous prescriront des médicaments anti-androgènes.
Après cet épisode transitoire, appelé effet rebond, la fixation des agonistes LH-RH sur les récepteurs de l’hypophyse entraîne leur désensibilisation et leur raréfaction. Ceci aboutit au tarissement de la sécrétion de FSH et de LH et par voie de conséquence de la testostérone.


Les principaux médicaments utilisés en France

Ils sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ils sont injectables.
Ils se présentent sous forme injectable, intramusculaire (IM) ou sous-cutanée (SC). Parfois, ce sont des implants que l’on insère sous la peau. Leur activité dure de 2 à 6 mois en fonction des produits utilisés. Ils sont présentés dans le tableau ci-dessous.

LE BLOCAGE PAR LES ANTAGONISTES DE LA LH-RH/ GnRH

Leur intérêt

Ce médicaments ont la propriété de bloquer les récepteurs de la LHRH sans engendrer de phénomène de rebond de sécrétion de testostérone et d’entraîner une diminution plus rapidement du taux sérique de testostérone compatible avec une castration.

Le dégarelix (Firmagon )

C'est un antagoniste de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines (GnRH).
Le dégarélix n'induisant pas de pic de testostérone, il n'y a pas de phénomène de flare-up à l'initiation du traitement.
Une castration biologique est obtenue en 3 jours et est durable chez 95 % des patients.

En pratique...

Il est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate avancé, hormonodépendant.

L'initiation du traitement se fait à la dose de 240 mg administrés en 2 injections sous-cutanées de 120 mg chacune. Le traitement d'entretien consiste en une injection mensuelle sous-cutanée de 80 mg

LES EFFETS INDÉSIRABLES DE CES DEUX CLASSES DE MÉDICAMENTS

L’hormonothérapie pour suppression androgénique est associée à une modification  du profil métabolique et lipidique pouvant augmenter le risque de développer un
syndrome métabolique et u n sur-risque cardiovasculaire .

Les événements indésirables possibles sont comparables pour ces deux types de médicaments. Les effets secondaires les plus fréquents possibles de la suppression androgénique sont :

  • Une baisse de la libido et une impuissance, non constamment observée surtout avec les agonistes LH-RH
  • Des bouffées de chaleur
  • Des difficultés cognitives, en particulier de concentration
  • Une diminution de la densité osseuse (ostéoporose) nécessitant un suivi et des mesures correctrices



LHRH Dosage Posologie
Agoniste
Enantone™ (leuproréline)
3,75, 11,25 et 30 mg SC toutes les 4 semaines
SC tous les 3 mois
SC tous les 6 mois
Agoniste
Eligard™ (leuproréline)
7,5 et 45 mg SC tous les mois
SC tous les 6 mois
Agoniste
Zoladex™ (goséréline)
Implant à 3,6 ou 10,8 mg SC toutes les 4 semaines
SC toutes les 12 semaines
Agoniste
Décapeptyl™ (triptoréline)
3,75, 11,25, 22,5 mg IM toutes les mois
IM tous les 3 mois
IM tous les 6 mois
Agoniste
Bigonist™ (buséréline)
Implant à 6,3 mg SC toutes les 8 semaines
Antagoniste
Firmagon™ (dégarélix)
240 mg (120 x 2)
80 mg
SC initiale
SC tous les mois

La suppression de la production des androgènes par les médicaments anti-androgènes

LE CONTEXTE

Leur utilisation est plus récente.
Ces médicaments ont comme objectif de bloquer les récepteurs androgènes et rendre impossible l’action des hormones mâles au niveau des cellules portant ce type de récepteurs dont il y en existe trois familles chimiques.

LES ANDROGÈNES NON STÉROÏDIENS

Les molécules commercialisés en France sont le bicalutamide (Casodex™), le flutamide (Eulexine™) et le nilutamide (Anandron™), ainsi que les génériques.
L’utilisation de ces médicaments en monothérapie est formellement déconseillée en cas de maladie métastatique avancée.
Dans les autres cas, la monothérapie semble possible, notamment chez des hommes jeunes présentant un volume tumoral métastatique limité (PSA < 100 ng/ml) ou en situation de récidive biologique après traitement à visée curative.

LE KÉTOCONAZOLE

C'est un médicament dont l'indication principale est le traitement des infections fongiques, principalement les candidoses (muguet).
De part son mode d'action, et comme effet secondaire, ce médicament bloque aussi la synthèse des hormones mâles.
Il est ainsi utilisé en seconde ligne mais ce n'est pas un traitement de routine.


LES ANTI-ANDROGÈNES STÉROÏDIENS


L'acétate de cyprotérone (Androcur™) possède une action centrale au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaire et au niveau périphérique sur les récepteurs androgènes.
En monothérapie, en augmentant progressivement les doses à 300 mg/j, il est utilisé en cas de maladie métastatique.


Les nouveaux anti-androgènes

L’ACÉTATE D'ABIRATERONE (ZYTIGA™)

En bref...


C'est un inhibiteur spécifique et irréversible de la synthèse des androgènes à trois niveaux : le testicule, la glande surrénale et la cellule tumorale prostatique, actif par voie orale. Il est de plus dépourvu d’activité agoniste. Il inhibe :

  • L'enzyme 17 alpha-hydroxylase responsable de la réaction chimique permettant le passage de pregnenolone à la 17 OH-pregnenolone
  • L'enzyme C(17,20)-lyase responsable de la réaction chimique permettant le passage de 17 OH-pregnenolone à la DHEA.


Cette inhibition enzymatique aboutit à un blocage sélectif de la biosynthèse des androgènes, non seulement par les testicules mais aussi par les glandes surrénales et les tissus tumoraux prostatiques.

Du fait de sa spécificité, cet inhibiteur n'entraîne pas d'insuffisance surrénalienne et n'altère pas la voie des glucocorticoïdes.
Il permet de faire baisser de plus de 50 % le PSA chez 85 % des patients chimio-naïfs et chez 50 % des patients traités préalablement par le docétaxel.

Son indication


Il est homologué en association avec la prednisone ou la prednisolone dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.

La posologie

La dose recommandée est de 1000 mg (quatre comprimés de 250 mg) en une seule prise quotidienne à distance des repas.
La dose quotidienne recommandée de prednisone ou de prednisolone est de 10 mg.
Il est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Sa tolérance


Les principaux effets secondaires sont :

  • Diarrhée, hypertension artérielle, asthénie, œdèmes périphériques, insuffisance cardiaque ;
  • Perturbation du bilan hépatique, hypokaliémie, hypertriglycéridémie.


Le suivi du traitement

Il comporte une surveillance clinique tous les mois et un suivi de :

  • La tension artérielle, rétention hydrique et la recherche de signes d'une éventuelle insuffisance cardiaque ou corticosurrénale.
  • Des tests de la fonction hépatique toutes les 2 semaines pendant 3 mois, puis tous les mois
  • Du taux de potassium dans le sang (kaliémie)


Demain, le blocage androgénique total ...


Les résultats récemment publiés de l'étude LATITUDE ont montré que l’ajout de l’abiratérone à une hormonothérapie  conventionnelle améliorait la survie globale et la survie sans progression de la maladie. De plus, dans cette étude, la survenue de complications  osseuses (douleurs, fracture, compression médullaire due à l’envahissement  tumoral d’une vertèbre) étaient décalées dans le temps.   


L’ENZALUTAMIDE (XTANDI™)

En bref...


C'est un inhibiteur puissant de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes, qui bloque plusieurs lignes de transduction étapes, actif par voie orale.
Il inhibe ainsi de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs et bloque la translocation nucléaire des récepteurs activés, et empêche leur fixation à l'ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. De ce fait, le médicament freine la croissance des cellules tumorales prostatiques et peut induire une régression tumorale.

Un marqueur d'activité...


Une diminution du PSA de plus de 50 % aprés12 semaines de traitement sert actuellement de facteur prédictif de la réponse thérapeutique à l’enzalutamide.
L’augmentation du PSA à 4 semaines pourrait constituer un biomarqueur précoce de résistance primaire au traitement par ce médicament

Son indication

Il est homologué pour le traitement des cancers de la prostate métastatique résistants à la castration et progressant pendant ou après un traitement par docétaxel.
A terme, compte tenu des résultats positifs de l'étude PREVAIL, il pourrait, aussi être utilisé pour retarder la chimiothérapie.

La dose recommandée


Elle est de 160 mg soit 4 capsules de 40 mg en 1 seule prise. orale.
Les capsules doivent être avalées entières avec de l'eau, et peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Sa tolérance

Sous traitement on peut observer, principalement, une élévation de la tension artérielle, des bouffées de chaleur, de la fatigue et de la diarrhée. Des cas de crises comitiales ont été décrits.


Les corticoïdes

LEUR INTÉRÊT

Ces médicaments sont très utilisés dans le traitement des cancers de la prostate avancé. Ils peuvent être associés à d’autres traitements à visée anti-tumorale comme le docétaxel, la mitoxantrone ou l’abiratérone (en prévention de l’ hyperaldostéronisme ).
Ils peuvent être utilisés pour obtenir une réponse biologique et clinique en cas de résistance à la castration

LE DOSAGE

Ils sont prescrits à des dose variables allant de 10 mg de prédnisone par jour à 1 mg/kg par jour. A cette dose, ils sont utilisé en association avec la chimiothérapie dans un but d'éviter les nausées ou les vomissements ou pour prévenir une réaction allergique.


Les indications usuelles de l’hormonothérapie

Elles sont limitées aux cancers hormono-dépendants qui sont, par définition, dépendant pour leur croissance, des hormones mâles, testostérone et autres androgènes. Les indications de l'hormonothérapie sont le traitement :

  • Des cancers localisés agressifs ou les cancers localement avancés, en association avec la radiothérapie pour une durée de 6 mois à 3 ans
  • Adjuvant de la prostatectomie radicale lorsque les ganglions lymphatiques sont touchés
  • Des cancers localement avancés qui ne peuvent bénéficier d’un traitement local ou loco-régional
  • D'une récidive biologique qui se traduit par une ré-augmentation du PSA est décelée après un traitement radical par radiothérapie ou chirurgie, sachant que toute récidive ne doit pas être traitée, mais seulement si elle est associée à une progression rapide du PSA
  • Des cancers métastatiques


Stade Qui ? Quand ? Comment ?
Métastases avec symptômes Tous Immédiat Monothérapie
Métastases sans symptômes Tous Précoce Monothérapie
Localement avancé Adjuvant
Contre indications du traitement curatif
Précoce Monothérapie
Rechute biologique Patients à risque Précoce Intermittent ?
Localisé Contre indication au traitement standard A la demande hormonothérapie, cancer de la prostate
Cancers à haut risque   L’hormonothérapie débutée 2 mois avant le début de l’irradiation avec des analogues de la LH-RH et pour une durée de 18 mois à 2 ans Hormonoradiothérapie

Des nouvelles modalités de l’hormonothérapie…

ADJUVANTE OU DE RATTRAPAGE ?

Ce qui est établi...

L’hormonothérapie adjuvante par anti-androgène seul ou par un agoniste de la LH-RH n’a pas d'impact notable sur la survie globale ou la survie spécifique mais retarde l’apparition de la récidive biologique et clinique.

La pratique

Un traitement hormonal est souvent proposé après prostatectomie pour les lésions N+, c'est-à-dire lorsqu'il existe des métastases ganglionnaires à l’examen anatomo-pathologique ou lorsque la taille de la tumeur est pT. Il est reconnu qu'en présence de métastases ganglionnaires, une progression ultérieure du cancer est observée, du fait d’une maladie systémique résiduelle.

Certains auteurs ont montré qu’il pouvait y avoir un avantage, en termes de survie et diminution de risque de progression, à entreprendre l’hormonothérapie d’emblée, c’est-à-dire adjuvante, plutôt qu’en traitement de rattrapage, c’est-à-dire, seulement après une rechute biologique attestée par la remontée du PSA.

LA SUPPRESSION ANDROGENIQUE INTERMITTENTE (SAI)

Le principe

L'objectif de l’hormonothérapie intermittente repose sur la possibilité de retarder la sélection de clones tumoraux hormono-résistants et secondairement d'améliorer la tolérance au traitement.  
 
Dans cette technique, le traitement est arrêté après un certain délai ou après un effondrement du PSA. Lorsque le taux du PSA remonte, le traitement est repris. Il peut être, de nouveau stoppé, si le taux du PSA se normalise.
Après un traitement hormonal initial de 6 à 9 mois, le traitement est interrompu sous réserve d’une réponse clinique et biochimique satisfaisante et d’une surveillance rigoureuse.
En cas de signe de progression, comme une ré-augmentation du PSA, l’hormonothérapie est alors reprise.
Cette technique améliorerait la tolérance du traitement et donc la qualité de vie.

Ce que révèle la recherche clinique...

L'étude a porté sur 3 040 patients avec cancer de la prostate métastatique nouvellement diagnostiqué et dont le PSA était supérieur à 5ng/mL. Ces patients, après réponse à un traitement de 7 mois par d'une hormonothérapie comportant la goséréline et le bicalutamide ont été randomisés ensuite soit pour un traitement continu soit pour une hormonothérapie intermittent.
Le suivi médian a été de 9,2 ans. L'analyse des résultats montre une survie médiane de 5,8 ans en cas de traitement continu contre 5,1 dans le bras intermittent.

La conclusion actuelle est...

L'hormonothérapie intermittente sur le plan du pronostic fait moins bien que le traitement continu.


LES RECOMMANDATIONS DE la suppression androgénique

  • T1a : ce n’est pas une option
  • T1b-T2c : pour pallier les symptômes de patients ne relevant pas d’un traitement curatif, mais ayant un cancer peu différencié. Dans ce cas, les anti-androgènes ne sont pas une option
  • T3-T4 : option pour les patients symptomatiques, avec forte masse tumorale, un PSA élevé (20-50 ng/ml), un temps de doublement du PSA < 1 an. Traitement standard si combiné à un traitement local
  • N+ M0 : traitement standard, mais initiation précoce ou différée, continue ou intermittente
  • M+ : traitement standard, mais initiation précoce ou différée, continue ou intermittente


La résistance à la castration

 DÉFINITION

Le concept d’hormono-résistance a été remplacé il y a une dizaine d’années par le concept de résistance à la castration depuis la commercialisation de l'abiratérone qui permet d’obtenir une baisse de plus de 50 % du PSA chez plus de la moitié des patients ayant échappé à toutes les manipulations hormonales. La résistance à la castration est définie par une reprise évolutive biologique ou clinique malgré une castration efficace. Elle survient dans un délai de 18 à 24 mois après la mise en route de la privation androgénique en cas de métastases.

LES MÉCANISMES DE LA RÉSISTANCE

Les androgènes résiduels sont capables d’activer les récepteurs androgènes, à l'origine de la croissance de la tumeur. Ils peuvent être d’origine surrénalienne ou provenir également d’une synthèse directe au sein de la tumeur par un mécanisme autocrine (les androgènes agissent sur la cellule même qui les a produit), par synthèse de novo intratumorale à partir de substrats comme le cholestérol ou la progestérone. Cette synthèse d'androgènes au sein de la tumeur permet ainsi d'échapper de nouveaux à l'hormonothérapie.


CRITÈRES de LA RÉSISTANCE À LA CASTRATION

  • Un taux sanguin de testostérone à des taux de castration (< 0,50 ng/mL ou 1,7 nmol/L)
  • Trois augmentations du PSA à au moins 2 semaines d’intervalle, dont 2 à plus de 50 % au dessus du nadir, avec un PSA > 2 ng/mL
  • Retrait de l’anti-androgène depuis au moins 4 semaines (6 semaines pour le bicalutamide)
  • Progression du PSA sous une hormonothérapie de deuxième ligne
  • Progression de lésions osseuses ou des métastases


Vos questions légitimes…

QUELS SONT LES BÉNÉFICES DÉMONTRÉS DE CE TYPE DE TRAITEMENT ?

La recherche clinique a permis de démontrer sans ambiguïté l'efficacité de cette option dans les cas suivants :

  • Pour pallier les symptômes et réduire le risque de complications sérieuses chez les patients avec métastases
  • Pour retarder la progression vers un stade symptomatique et prévenir le complications chez les patients asymptomatiques
  • Pour prolonger la survie et le temps sans progression chez les malades N+
  • Pour améliorer la survie sans progression chez les patients présentant un cancer localement avancé

Ces résultats ont été récemment repris par les sociétés savantes en charge d'élaborer les protocoles standards de traitement.

ON M’A PARLÉ DE FLARE-UP...

Les agonistes de la LH-RH , au début du traitement, provoquent souvent une augmentation passagère de la sécrétion testostérone qui peut, transitoirement, aggraver les symptômes pendant une dizaine de jours : c’est l’effet rebond ou flare-up.
Ce phénomène est connu et sera anticipé par votre médecin. Il vous fournira les traitements appropriés (anti-androgènes) pour passer cette période.

QUELS SONT LES AUTRES INCONVÉNIENTS ?

Très souvent ce type de traitement est bien toléré et n’entraîne que des désagréments mineurs.
L’hormonothérapie peut s’accompagner de bouffées de chaleur. Elle peut se traduire par une l’impuissance ou de la perte de désir sexuel, d’une sensibilité ou un gonflement des seins (gynécomastie), de diarrhée, de fatigue et de signes d’ostéoporose.

QUE VEUT DIRE / BLOCAGE ANDROGÈNIQUE COMPLET (BAC) ?


Lorsque les anti-androgènes sont utilisés en même temps qu’une castration, chirurgicale ou chimique, on parle de blocage androgénique complet (BAC).
Le blocage androgénique complet est recommandé pendant le premier mois d’instauration du traitement par analogues de la LH-RH pour limiter le risque de flare-up à la phase initiale de traitement des patients métastatiques symptomatiques.
Le BAC, prolongé au-delà de 1 mois avec un antiandrogène non stéroïdien par rapport à une monothérapie par analogue ou castration chirurgicale, apporte un effet significatif mais modeste dont la pertinence est discutée de nos jours.

QUELLE SERA LA DURÉE DU TRAITEMENT ?

En principe, une fois institué, le traitement doit être poursuivi indéfiniment. Il faut savoir que certaines équipes préconisent une thérapie intermittente. Ce n’est pas encore une technique standard.


Survie
Prostatectomie + hormonothérapie adjuvante
à 5 ans à 10 ans à 15 ans
Globale (spécifique) 81 % 71 % 60 %
Sans progression 94 % 83 % 70 %

Mise à jour

8 août 2017



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