Les cholangiocarcinomes

GÉNÉRALITÉS

LE PÉRIMÈTRE

Le terme de cholangiocarcinome désignait initialement uniquement des tumeurs primaires des voies biliaires intrahépatiques. Actuellement, il inclut l’ensemble des voies biliaires.

LA CLASSIFICATION

Les spécialistes distinguent maintenant deux grands types de maladies

  • Les cholangiocarcinomes extrahépatiques, vésiculaires (voir cancer de la vésicule biliaire)
  • Les cholangiocarcinomes intrahépatiques, comprenant deux catégories :
    • Les cholangiocarcinomes hilaires ou périhilaires (ou tumeur de Klatskin), dont l’origine est le hile hépatique ou la bifurcation des voies biliaires droite et gauche ;
    • Les cholangiocarcinomes périphériques localisés au niveau des voies biliaires distales.

QUELQUES CHIFFRES...

Les cancers des voies biliaires restent une entité rare, représentant seulement 3 % des cancers digestifs, mais dont l’incidence ne cesse d’augmenter avec environ 3000 nouveaux cas par an en France.

Il existe une légère prédominance masculine.
Si l’on considère les différentes localisations, le cholangiocarcinome intrahépatique représente la deuxième cause de cancer primitif du foie après le carcinome hépatocellulaire. Sa fréquence parmi l’ensemble des tumeurs malignes du foie est de 5 à 10 %, soit 2 % de toutes les tumeurs malignes.
L'âge moyen lors du diagnostic est de 59 ans.

Il s’agit dans plus de 90 % des cas, d’adénocarcinomes.

En dépit des progrès, le pronostic de ce cancer reste grave.

Les facteurs de risque

GLOBALEMENT

Les maladies chroniques des voies biliaires sont, en général, associées à des cholangiocarcinomes périphériques, c’est-à-dire affectant les petites voies biliaires intrahépatiques.
Les pathologies à l’origine d’une inflammation chronique des voies biliaires semblent favoriser les cholangiocarcinomes des grosses voies biliaires.

PLUS SPÉCIFIQUEMENT...

Les colites inflammatoires et particulièrement la rectocolite hémorragique (RCH)


Elles exposent à un risque accru de cholangiocarcinome. Un cancer biliaire apparaît chez 1,4 % des patients dans les 20 ans suivant le diagnostic de RCH.


La cholangite sclérosante primitive des voies biliaires

C'est une affection rare, caractérisée par une fibrose oblitérante des voies biliaires souvent associée à une colite inflammatoire.
Le risque de développer un cholangiocarcinome est de 8 à 40 %, selon les publications.

Les malformations congénitales des voies biliaires

Elles représentent un facteur de risqué reconnu. Il s'agit de malformations du canal commun biliopancréatique, des kystes du cholédoque et la
maladie de Caroli .
Le développement de tumeurs pourrait être favorisé par une stase biliaire et un reflux de suc pancréatique, entraînant une inflammation locale chronique favorisant le développement de tumeurs, avec un risque de dégénérescence de 15 à 20 ans.

Les anastomoses bilio-digestives

Un cholangiocarcinome peut survenir après 10 ans d’évolution chez 2 % des patients ayant eu une anastomose hépatico-jéjunale et 6 à 7 % des patients ayant eu une sphinctéroplastie.

Le cancer colique non polyposique héréditaire (
HNPCC )

Les tumeurs des voies biliaires sont plus fréquentes dans les familles atteintes du syndrome
HNPCC , avec un risque relatif de cinq à huit (alors qu’il est supérieur à huit pour les tumeurs colorectales, de l’endomètre, de l’intestin grêle et de l’uretère).
Les autres tumeurs à risque relatif équivalent sont celles de l’ovaire et de l’estomac.


Plus récemment...

D’autres facteurs de risque ont été identifiés : existence d’une cirrhose, infection à VIH ou VHC, consommation excessive d’alcool, diabète et la consommation de tabac.

Les distomatoses

Ce sont dues à certains parasites rencontrés de façon endémique en Asie du Sud-Est, tels le Clonorchis sinensis et l' Opistorchis viverini . Ces parasitoses sont associées à une fréquence accrue de cancers des voies biliaires.

Le Thorotrast™

C'est un ancien produit de contraste utilisé entre 1930 et 1950 qui a été à l'origine d'une augmentation de ce type de maladie.

LES SIGNES & LES SYMPTÔMES

RIEN...

Le diagnostic est souvent porté de façon fortuite à l’occasion d’un bilan biologique systématique, de la découverte d’une anomalie radiologique lors d’une échographie ou d’un scanner abdominal, ou lors de l’analyse anatomopathologique d’une pièce de cholécystectomie.  En effet, ces tumeurs sont longtemps asymptomatiques et leurs symptômes sont peu spécifiques.

PARFOIS

Dans un tiers des cas environ, il peut exister des douleurs abdominales, un ictère (jaunisse) plus ou moins associé à un prurit, une altération de l’état général, mais ces signes se retrouvent seulement.

LE DIAGNOSTIC

L'EXAMEN CLINIQUE

Il est souvent proche de la normale. Il peut retrouver une hépatomégalie, une vésicule biliaire volumineuse ou des signes d' hypertension portale.

LES EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

La prise de sang

Il peut exister, des signes de rétention biliaire avec une augmentation de la bilirubine conjuguée et/ou une atteinte du foie se traduisant par des signes de cytolyse.

Une augmentation des
marqueurs tumoraux

Il n’y a pas de marqueurs tumoraux spécifiques des cholangiocarcinomes canalaire ou non mais, en prtaique, le dosage du CA 19-9, de l’ACE et du CA 125 est souvent demandé.
L’ACE est élevé chez 30 % des patients avec cholangiocarcinome canalaire mais peut être élevé aussi dans le cadre d'une colite inflammatoire (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) et d’une obstruction biliaire, par un calcul, par exemple.
Le CA 125 est élevé chez 40 à 50 % des patients avec cholangiocarcinome canalaire et suggère l’existence de métastases péritonéales.
Le CA 19-9 est élevé dans plus de 85 % des patients avec cholangiocarcinome canalaire se développant  chez les patients qui ont une cholangite sclérosante.

L’imagerie médicale


L'échographie abdominale peut visualiser une dilatation des voies biliaires, mais la tumeur n’est pas toujours visible.
Le scanner thoraco-abdomino-pelvien permet de retrouver la tumeur dans 90 à 100 % des cas, et permet par ailleurs, après injection de produit de contraste de rechercher une extension locale, notamment vasculaire, des adénopathies, ou des localisations secondaires pulmonaires.
La cholangio-pancréatographie par IRM (CP-IRM) fournit une cartographie des voies biliaires et permet de localiser le siège de l’obstacle ainsi que de donner des renseignements sur l’extension locale.
Un scanner cérébral et une scintigraphie osseuse seront réalisés en cas de point d’appel. 

LA STADIFICATION T.N.M. (8ème édition 2018)

StadeTumeur TGanglions NMétastases M
0 Tis N0 M0

IA
IB

T1
T2
IIA
IIB
T3
T1, T2

N0

N1

III T4 Tout N
IV Tout T Tout N M1

LE TRAITEMENT…

LA CHIRURGIE

La décision d'opérer


Elle sera prise après discussion du dossier en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) regroupant des chirurgiens, des oncologues et des radiologues. Cette décision fera suite au bilan d’opérabilité et d’extension.
Elle dépend de l’extension locale de la tumeur (uni- ou multifocale, nombre de segments hépatiques atteints), de l’extension vasculaire (l’atteinte de la veine porte est classiquement une contre-indication) et biliaire, de l’état général du patient et du foie non tumoral (atrophie hépatique). L’existence de métastases à distance, d’une carcinose péritonéale ou d’adénopathies locorégionales représentent une contre-indication à la chirurgie.

Le type et l'étendue de la résection chirurgicale

Elle est variable selon les caractéristiques de cholangiocarcinome

  • Périphérique, la résection portera sur les segments hépatiques envahis
  • Péri-hilaire, l'opération consistera en une résection biliaire et hépatique
  • Extra-hépatique, le type d'intervention sera fonction de la localisation de la tumeur

Le curage ganglionnaire et le picking ganglionnaire systématiques ne sont pas recommandés, ils permettent néanmoins une stadification de la maladie. Une extension ganglionnaire macroscopique est une contre-indication à la chirurgie.

Lorsque la chirurgie radicale n’est pas possible, un drainage (chirurgical, endoscopique ou transhépatique) peut être proposé pour diminuer les signes de rétention biliaire.

LA CHIMIOTHÉRAPIE

En première ligne

Les protocoles usuels, hors essais thérapeutiques, sont les suivants :

  • GEMCIS :  gemcitabine 1000 mg/m² et cisplatine 25 mg/m² à J1 et J8, toutes les 3 semaines soit 8 cycles est considéré comme un traitement de référence
  • GEMOX 85 : gemcitabine 1000 mg/m² à J1 et oxaliplatine 85 mg/m² à J2, tous les 14 jours soit 12 cycles est mieux toléré 
En traitement adjuvant
  • La capécitabine en deux prises par jour du premier au 14ème jour (cycle de 21 jours) pendant 6 mois est une option possible.

En deuxième ligne

On peut vous proposer :

  • 5-FU + Leucovérine™ (LV5FU2) avec ou sans carboplatine
  • 5-FU + Leucovérine™ + cisplatine

LE SUIVI

Il comprend, un scanner abdominal à 3 mois après chirurgie puis une surveillance clinique et biologique tous les 4 mois.
Un scanner abdominal sera aussi demandé toutes les 4 cures au cours des chimiothérapie.

La recherche clinique

TECHNIQUES ENDOSCOPIQUES

Comparaison de l'efficacité du traitement des obstructions biliaires hilaires d'origine tumorale par prothèse métallique expansible avec drainage d'un ou de deux lobes hépatiques: étude randomisée multicentrique sous l'égide de la  SFED

Stents métalliques non-couverts versus couverts dans le traitement palliatif des sténoses malignes de la voie biliaire principale : étude randomisée multicentrique sous l'égide de la SFED

Thérapie photodynamique des cholangiocarcinomes non résécables : étude de cohorte prospective sous l'égide de la SFED, avec le Club Francophone de Thérapie Photo-Dynamique

DEMAIN...

Plusieurs protocoles nouveaux font l'objet d'essais de recherche clinique ou sont en cours de validation.
Le protocole 5FU + Leucovérine™ hebdomadaire versus 5FU + Leucovérine™ + oxaliplatine (Eloxatine™) fait l’objet d’un essai thérapeutique européen (EORTC)

L e protocole gemcitabine 1000 mg/m² à J1) et oxaliplatine (100 mg/m² à J2) à raison d'un cycle toutes les deux semaines semble prometteur en termes de survie selon les résultats préliminaires d'une étude de Phase 3
Une étude comparant la gemcitabine 1000 mg/m² à J1, 8 et 15 seule à l'association la gemcitabine 1000 mg/m² à J1 et 8 plus cisplatine 25 mg/m² à J1 à raison d'un cycle toutes les trois semaines semble prometteur pour le doublet en termes de survie.

APRÈS-DEMAIN…

La recherche clinique dans ce domaine est très active et de nombreuses molécules sont en cours d'évaluation pour le traitement de cette maladie. Parmi elles, on peut citer le sunitinib, le linifanib, le bevacizumab, les inhibiteurs du récepteur du facteur épidermique de croissance (EGFR) ainsi que les inhibiteurs de la mTOR.

Les autres perspectives d’avenir sont la mise en évidence de marqueurs biologiques ou histologiques, permettant de prédire la réponse et/ou la résistance primaire au traitement et donc d’adapter d’emblée au mieux la prise en charge de chaque patient selon les caractéristiques de sa tumeur.

Mise à jour

25 mai 2018