L'immunothérapie

Les anticorps monoclonaux

DÉFINITIONS

Un anticorps

C’est une protéine fabriquée par votre organisme pour combattre l’infection.
Un anticorps est une molécule qui reconnaît spécifiquement une autre molécule, l'antigène. Normalement, le système immunitaire produit des anticorps dirigés contre les bactéries et les virus. Lorsqu’un anticorps reconnaît une substance étrangère à l’organisme (un antigène), il s’attache à cette substance et avec l’aide aide de votre système immunitaire la détruit. De plus, il est connu depuis longtemps que les cellules de certains cancers portent des antigènes mais les malades atteints de cancer ne produisent pas d'anticorps efficaces contre ceux-ci

Un anticorps monoclonal

C’est une substance créée par les scientifiques pour reconnaître des substances précises étrangères à l’organisme et les détruire. Ces anticorps sont spécifiques d’une protéine pour la quelle ils ont été construits. Depuis quelques années on sait produire industriellement des anticorps très purs et très spécifiques d’un seul antigène,  d’où le terme d’anticorps monoclonal.

DES MOLÉCULES EN COURS DE DÉVELOPPEMENT

L'ublituximab

C'est un anticorps ciblant le CD20, comme le rituximab. En étude de Phase 2, les investigateurs ont observé un taux de réponse de 95%.
Cette molécule est en Phase 3 de développement  dans les formes réfractaires de la maladie en association avec l'ibrutinib.

Gazyva™ (obinutuzumab)

C'est aussi un anticorps ciblant le CD20, comme le rituximab qui vient d'être homologué en association avec la bendamustine.

Le lumiliximab


C’est un anticorps monoclonal IgG1k humanisé ciblant le CD23.
Le CD23 est un antigène de membrane qui est exprimé à la surface de pratiquement tous les lymphocytes de LLC. Le blocage du CD23 pourrait permettre de réenclencher l’apoptose et permettre l’élimination des lymphocytes accumulés.

Des études de phase II dans les LLC réfractaires ou en rechute, à la dose de 500 mg/m² par voie intraveineuse, en monothérapie ou en association avec le MabThera™ ou une chimiothérapie ont montré le potentiel de ce médicament.
Ce médicament est en phase-III de développement en association avec le MabThéra TM
.  

LymphoCide™ (épratuzumab - hLL2, E-mab)

L’épratuzumab est un anticorps monoclonal ciblant le CD22 que l’on retrouve à la surface des lymphocytes normaux et sur ceux des LLC.
Les premières études de phase II ont montré des résultats intéressants chez des maladies présentant des formes peu évoluées la maladie.


Remitogen™ (apolizumab - Hu1D10)

L’apolizumab est un anticorps monoclonal  humanisé bâti à partir d’une immunoglobuline  IgG1 qui cible une variante du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II, dénommé HLA-DRb. Cette molécule est présente sur la plupart des lymphocytes B malins, y compris dans la LLC.
Des études de phase I on permit d'établir la dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse trois fois par semaine.
L’apolizumab induit l’apoptose des cellules de LLC in vitro . Parallèlement à cette apoptose, l’existence d’une phosphorylation soutenue des signaux de transduction intra-cellulaire (Akt) observée in vivo , suggère que l’apolizumab pourrait également soutenir la survie cellulaire.
Compte tenu du double effet sur l’apoptose et la survie, cette molécule est en Phase-II de développement et est testé en association avec une chimiothérapie.

Le galiximab

C’est un anticorps monoclonal qui cible le CD80 (B7.1) exprimé par les lymphocytes T. Cette protéine est un facteur important de la co-stimulation lors de la présentation des antigènes aux cellules dendritiques.
Des études de phase II sont en cours en co-utilisation avec le MabThera™.
Ce médicament s’administre par voie intraveineuse, une fois par semaine.

La radio-immunothérapie

LE PRINCIPE

C'est un traitement qui pourrait être appliqué après un échec ou une résistance au Rituxan™. Ces anticorps monoclonaux conjuguent l'utilisation d'un anticorps monoclonal et d’un traceur radioactif. En pratique, le patient reçoit d'abord l'anticorps monoclonal seul, puis de nouveau le même médicament avec le traceur radioactif.

DEUX PRODUITS

Le Zevalin™

En plus de leurs application dans le traitements des lymphomes de bas grades des essais thérapeutiques dans la « LLC » évaluent l’intérêt de l’Y-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin™) qui est anticorps monoclonal murin (mab) dirigé contre le CD20 et une partie de l’immunoglobuline G1 kappa exprimés par lymphocytes B et combiné à l’yttrium-90.

Le Bexxar™

Le I131 tositumab (Bexxar™)  est un anticorps monoclonal conjugué avec une molécule d’iode radioactive dirigée contre les lymphocytes malins présentant à leur surface une protéine (antigène) appelée CD20. Cette nouvelle approche est en cours d’évaluation dans les lymphomes de plus haut grade et dans les « LLC » de stade « C ».

Les anticorps conjugués à une immunotoxine

LE PRINCIPE

Des protéines de fusion et des immunotoxines ont été développées récemment pour traiter les lymphomes et les « LLC ».

PRODUITS EN COURS DE DÉVELOPPEMENT

L’Ontak™ (denileukin diftitox)

Le DAB389IL2 ou denileukin diftitox est une protéine de fusion composée de la partie active de la toxine diphtérique fusionnée avec de l’interleukine humaine, IL-2. Ce médicament, déjà commercialisé pour le traitement des lymphomes cutanés à cellules « T », est en cours d’évaluation dans la LLC à la dose de 9 à 18 kg/jour, 5 jours toutes les 3 semaines.

Le BL-22 [Anti-CD22 (Fv)-PE38]

Le BL-22 est une immunotoxine bâtie à partir de l’exotoxine A secrétée par le Pseudomonas , une bactérie, qui est liée à un anticorps ciblant le CD22 exprimé à la surface des lymphocytes malins. Les premiers résultats, avec cette immunotoxine, semblent très prometteurs. Ce médicament est en phase II de développement.

Les récepteurs antigéniques chimériques (CAR)

LE PRINCIPE

Ce sont des molécules artificielles qui, lorsqu'elles sont présentes à la surface des cellules immunitaires effectrices, comme les lymphocytes T, permettent à ces dernières de reconnaître un antigène sélectionné et de déclencher l'élimination des cellules qui portent cet antigène sur leur surface (cellules cibles).

LA MISE EN ŒUVRE

Elle consiste à prélever des cellules T puis à les reprogrammer en cellules tueuses de cellules tumorales. Pour cette reprogrammation, on fait appel à un vecteur qui est un virus.
Le virus utilisé est un retrovirus appartenant à la famille des lentivirus dérivé du VIH (GeMCRIS 0607-793) qui est inactivé inactivé.
Au terme de techniques in vitro de recombinaisons et programmations génétiques, ce vecteur va coder pour un anticorps, dénommé récepteur antigénique chimérique (CAR). Celui-ci s’exprime à la surface des lymphocytes T et il est conçu pour se lier à la protéine antigénique CD19 des cellules B. Ces cellules T modifiées exprimant l’anticorps CAR19 sont alors infusées chez le patient atteint de leucémie ou de lymphome à cellules B réfractaire.

ÉTAT D'AVANCEMENT


Il y a deux projets en cours de développement clinique, le 19-28z CAR CD19 et le CTL019 CAR qui sont en phase 1 ou 2 de développement.

Mise à jour

29 février 2016