Les facteurs environnementaux

Les infections chroniques...

CE QUE L'ON SAIT...

Le développement des lymphomes est intimement lié aux agents infectieux, virus ou bactérie, sans que l’on puisse, à ce jour, les considérer formellement comme la cause ou l'une des causes du développement de la maladie.


LE CAS DES VIRUS

Ils peuvent être à l'origine de lymphomes, pour, au moins, deux raisons principales, non mutuellement exclusives :

  • Une insertion d'oncogènes viraux dans le génome de lymphocytes infectés par un virus est fréquemment retrouvée
  • La prolifération d’un clone de lymphocytes est souvent en relation avec une stimulation antigènique (protéine provenant d’un agent infectieux) chronique

Des essais thérapeutiques portant sur le rôle des médicaments antiviraux dans le traitement du myélome multiple, une forme particulière de lymphome, sont en cours.

L'INFECTION PAR LE VIRUS EPSTEIN-BARR (EBV)

LE VIRUS

C'est un herpès virus que l'on retrouve dans toutes les populations humaines, avec une prévalence, chez les adultes, supérieure à 90 %.
Il fait partie de la sous-famille des Gammaherpesvirinae découverts dans une tumeur par Michael Anthony Epstein (pathologiste anglais né en 1921) et de son étudiante Yvonne Barr (virologue anglaise née en 1932) en 1964.
C'est un virus à ADN à capside et à enveloppe. Il a un tropisme pour les lymphocytes B mémoires.

LA PRIMO-INFECTION

Elle survient le plus souvent dans la petite enfance et est asymptomatique, tandis qu'une primo-infection plus tardive peut provoquer une maladie lymphoproliférative, le plus souvent, spontanément résolutive, la mononucléose infectieuse (MNI).
La primo-infection a pour conséquence un état de porteur à vie qui se caractérise par :

  • La persistance d'anticorps dirigés contre plusieurs antigènes viraux
  • La sécrétion de virus infectieux dans la salive, le véhicule habituel de la transmission 

SON IMPLICATION

Le lymphome de Burkitt

En 1957, le docteur D. Burkitt, chirurgien anglais de l'hôpital de Kampala (Ouganda), faisait du golf régulièrement à Entebbe au bord du lac Victoria. Son caddie avait le visage déformé par une énorme tumeur de la mâchoire.C'est une maladie de l'enfant jeune très répandue en Afrique tropicale, dans les zones d'endémie palustre.C’est à partir de cette constatation fortuite que le Dr D. Burkitt a décrit la maladie, qui porte, maintenant, son nom.

Epstein et Barr ont, par la suite, montré que dans les cultures in vitro de cellules faites à partir du lymphome de Burkitt, apparaissait, au fur et à mesure des subcultures, un Herpesviridae (virus à ADN, icosaédrique à 162 capsomères, à enveloppe). C'était un herpèsvirus nouveau, inconnu, l'EBV. Les enfants porteurs de tumeur de Burkitt avaient tous dans leur sérum des anticorps vis-à-vis de ce virus en immunofluorescence.

Ces enfants ont des modifications des chromosomes (caryotype) qui se caractérisent
par une translocation entre le chromosome 8 et le chromosome 14. Cette translocation est notée par les scientifiques, par la formule [t(8 ;14) q(24 ;32)]. La translocation juxtapose l’oncogène c-myc et le gène déterminant la production des chaînes lourdes des immunoglobulines situé sur le chromosome 14 en 14q32.

Des preuves expérimentales…

Les lymphocytes B mémoires constituent le réservoir des virus d’Epstein Barr.
L’EBV peut induire la prolifération de lymphocytes B chez l'homme et d'autres primates in vitro .
L'EBV provoque des lymphomes quand il est inoculé en laboratoire à certains primates.
La réponse immunitaire cellulaire de l’hôte,  contribue à la maîtrise de la primo-infection par le virus Epstein Barr et permet la transition vers une persistance, dans l’organisme, asymptomatique du virus.

Il est retrouvé en cas d’immunodépression…

Des proliférations polyclonales de cellules lymphoïdes (les proliférations lymphoïdes post-greffe – PTLD), survenant lors des déficits immunitaires acquis après transplantation d'organe et traitement immunosuppresseur, sont fréquentes. Souvent, elles sont associées au virus d'Epstein Barr.

Chez les personnes dont le système immunitaire est altéré, l'infection n'est pas toujours maîtrisée. Un syndrome lymphoprolifératif, d'abord polyclonal et régressif se développe, si l'on peut corriger l'immunodépression. Dans le cas contraire, elle peut évoluer pour son propre compte sur un mode monoclonal et malin incontrôlable aboutissant à un lymphome.

D'AUTRES VIRUS

Le virus de l'herpès HHV8 ou le virus associé au sarcome de Kaposi KSHV

C’est un type particulier de virus herpétique. Il est associé avec un risque plus élevé de lymphome chez les malades porteurs du SIDA ou au décours d'une maladie de Castelman .

Le virus HTLV1

C'est un rétrovirus à ARN, de la famille des retroviridae. Sa zone géographique est restreinte au Japon (Kyushu) et aux Caraïbes.
L’infection se transmet par l’allaitement, le sang et les rapports sexuels. Ce virus est impliqué dans le développement de maladies dégénératives du système nerveux central ainsi que de lymphomes et de leucémies à cellules T.
C'est un lymphome T mature avec atteinte médiastinale. Preuve supplémentaire de l’implication de ce virus, le traitement de cette maladie fait appel aux médicaments antiviraux, comme la zidovudine (AZT), utilisée dans le SIDA et l’interféron alpha.

Le virus de l'hépatite C (HCV)

L'hépatite C est une maladie du foie qui fait suite à une contamination pour le virus de l’hépatite C. Les malades porteurs de cette affection ont un risque plus élevé de développer un cancer primitif du foie et plus rarement, un lymphome de type B de la zone marginale de la rate.

@ Vous trouverez des informations complémentaires sur les deux sites Internet suivants :

  • Réseau Hépatite C, Val de Marne, Essonne : Centre de dépistage de Créteil, informations générales sur l'hépatite C. www.reseau-hepatite-c.asso.fr/
  • Hépatite C chronique : le site reprend les conclusions de la Conférence Internationale de consensus sur l'hépatite C. www.hepatite-chronique.com


LES BACTERIES

Hélicobacter pylori (HP)

Ce bacille à Gram-négatif, incurvé, est très fortement suspecté d'être à l'origine de lymphomes des formations lymphoïdes de l'estomac.
La prolifération dans la muqueuse gastrique de l' Hélicobacter pylori entraînerait une hyperstimulation antigénique des lymphocytes B de la muqueuse digestive. Cette hyperstimulation serait le point de départ des mutations à l’origine des lymphomes B du MALT . ( M ucosa A ssociated L ymphoid T issue ) de la muqueuse digestive.
Des travaux scientifiques ont montré qu'un traitement antibactérien, associé à des médicaments diminuant la sécrétion gastrique, comme les inhibiteurs de la pompe à protons IPP (oméprazole, Lanzor/Ogast™, Inexium™, Pariet™, Inipomp™, etc.), pouvait apporter à une régression voire une guérison de ce type de lymphome B.

Campylobacter jejuni

Des travaux récents ont montré une association entre une infection chronique à Campylobacter pylori , germe impliqué dans certaines diarrhées infectieuses, dans les régions où l’infection est endémique. Cette infection est associée à une augmentation du risque de développer une forme particulière de lymphome de l’intestin grêle, le lymphome méditerranéen.

Le lymphome méditerranéen complique une maladie des chaînes alpha. C’est un lymphome primitif duodénal et jéjunal atteignant avec prédilection certaines populations défavorisées du pourtour méditerranéen. Il touche des sujets masculins jeunes. Le stade initial de cette affection maintenant appelée maladie immuno-proliférative de l'intestin grêle paraît être une réponse immunitaire cellulaire à une colonisation bactérienne chronique de la muqueuse intestinale par le Campylobacter pylori.

Elle s'accompagne d'une hypersécrétion d'IgA (incomplètes ou fragmentaires) et peut être guérie par l'antibiothérapie à ce stade. Avec le temps, le clone cellulaire initial se transforme en plasmocytes matures puis apparaissent des dystrophies cellulaires aboutissant après quelques années à une prolifération lymphomateuse immunoblastique.

Autres agents bactériens

Borrelia burgdorferi , Chlamydia psittacosis seraient associés au développement des lymphomes de la zone marginale.
Coxiella burnetii serait un facteur de risque de lymphome folliculaire ou à grandes cellules.

LES AUTRES FACTEURS DE RISQUE

LES DÉFICITS IMMUNITAIRES ACQUIS

La majorité des déficits immunitaires, constitutionnels ou acquis, s'accompagne d'une élévation du  risque de cancers et de lymphomes.

Le déficit immunitaire commun variable

Il s’agit du déficit immunitaire symptomatique le plus fréquent à l’âge adulte. Il est caractérisé par un défaut de production d’immunoglobulines. Sa prévalence est estimée à 4 pour 100 000 habitants.
Dans 20 % des cas, un apparenté au premier degré a également un défaut de production d’anticorps.
Les patients atteints vont développer des infections banales, ORL et pulmonaires inhabituellement fréquentes, des infections graves, ou des infections inhabituelles.
Dans 20 % des cas ils présentent des maladies auto-immunes, cytopénies auto-immunes plus souvent que maladie auto-immune d’organe et dans 40 % des cas une lymphoprolifération.
Le syndrome lymphoprolifératif du  déficit immunitaire commun variable est le plus souvent bénin, cliniquement détecté par une hyperplasie des organes lymphoïdes (ganglions, foie, rate), parfois associé à une hyperplasie des plaques de Peyer, réalisant une hyperplasie nodulaire du tube digestif. 


Le SIDA

Le risque de développer un lymphome est multiplié par 100. Il s’agit essentiellement des lymphomes de type B de haut grade.
Dans le SIDA, le virus d’Epstein-Barr joue un rôle important dans la genèse des lymphomes. Cependant, d'autres facteurs, comme l'activation polyclonale des lymphocytes B et le risque accru d'anomalies chromosomiques, seraient impliqués.

Depuis l’introduction des trithérapies, l’estimation de l’évolution de ce risque, donne des résultats contradictoires.

Les traitements immunosuppresseurs

Les malades ayant eu une transplantation d'organe ou de moelle osseuse ont une augmentation du risque, de développer un lymphome B, s’ils ont été traités par un médicament antirejet, comme la cyclosporine.
Ce risque est aggravé en cas d’infection chronique par le virus d’Epstein-Barr (EBV) apportée par le donneur.
Cependant, selon les résultats d'une étude portant sur 7040 malades greffés , ce risque serait plus faible par rapport aux estimations antérieures.  

La maladie de Hodgkin

La maladie de Hodgkin augmente le risque de développer, en parallèle, un lymphome. De plus, les traitements de cette maladie sont eux aussi un facteur de risque.

MALADIES DYSIMMUNITAIRES OU AUTO-IMMUNES

Comme pour les déficits immunitaires, les maladies auto-immunes, comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), constituent un facteur de risque de lymphomes.
Les auto-anticorps sont des anticorps secrétés contre les propres cellules du patient. Ces auto-anticorps pourraient, comme les agents infectieux, entraîner une hyperstimulation des lymphocytes B et contribuer ainsi à l’apparition de mutation(s), aboutissant à une prolifération clonale.


Le syndrome de Sjögren

Ce syndrome tire son nom de l'ophtalmologiste suédois Henrik Sjögren (1899 - 1986) qui fut le premier à décrire, en 1943, cette maladie dans un article Zur Kenntnis der Keratoconjunctivitis sicca .

C'est une maladie chronique causée par l'insuffisance de production des secrétions de certaines glandes du corps.
Le syndrome de Sjögren se produit lorsque le système immunitaire d'une personne attaque et détruit glandes productrices de secrétions, notamment les glandes salivaires et lacrymales, d’où le nom de « syndrome sec ». Les poumons, les intestins et les autres organes sont moins souvent affectés par le syndrome de Sjögren.

Dans ce syndrome, l'incidence des lymphomes B de grade intermédiaire est très augmentée.

La thyroïdite d'Hashimoto*

C'est une maladie bénigne, fréquente chez la femme, décrite pour la première fois au début du vingtième siècle.
Il s'agit d'une maladie auto-immune qui détruit la glande thyroïde et qui se traduit, le plus souvent, par une hypothyroïdie. Cette affection s’accompagne d’une prise de poids et autres symptômes comme l’asthénie, la constipation. Le diagnostic est facile, reposant sur le dosage de la TSH. Le traitement substitutif fera disparaître tous les symptômes y compris la prise de poids. Néanmoins, ces malades présentent un risque accru de lymphomes thyroïdiens.

Les autres maladies auto-immunes

L'existence d'une polyarthrite rhumatoïde, d'un lupus érythémateux disséminé (LED) et d'une maladie du collagène (connectivite) augmente le risque de lymphome, en particulier en cas de traitement par le méthotrexate.

[* Hashimoto Hakaru (橋本 策, May 5, 1881 – January 9, 1934), scientifique japonais qui décrit le premier la maladie (Zur Kenntnis der lymphomatösen Veränderung der Schilddrüse (Struma lymphomatosa) Archiv für klinische Chirurgie, Berlin 1912:97:219-248)]

CERTAINS TRAITEMENTS, CERTAINES PROFESSIONS...

LES TRAITEMENTS

La chimiothérapie et la radiothérapie sont associées à un risque accru de lymphome.
Certains médicaments comme les anti-TNF utilisés pour le traitements de certains maladies rhumatismales et les colites infllammatoires.
Le rôle d'autres médicaments comme l'hydantoïne (Dihydan™) est variable.
Les transfusions de sang seraient, elles aussi incriminées. Une des hypothèse serait la transmission du Marseillevirus qui est un virus géant découvert en 2009 à Marseille dans le laboratoire du Pr Didier Raoult .

AUTRES FACTEURS

En milieu professionnel


L'exposition aux pesticides, aux solvants organiques, comme le benzène, les solvants chlorés, les  teintures capillaires et aux poussières de bois est associée à une augmentation du risque de développer un lymphome.
Des études portant sur les lymphomes non­-hodgkiniens ont permis de confirmer la cancérogénicité du lindane chez l’homme, qui a été classé groupe 1 (cancérogène avéré pour l'homme), en Juin 2015 par le CIRC.

Le décret n° 2015­636 du 5 juin 2015 crée un nouveau tableau n°59 de maladies professionnelles pour le régime agricole, relatif aux hémopathies malignes provoquées par les
pesticides permet la prise en charge au titre des maladies professionnelles des lymphomes non hodgkiniens.
                     
Dans l’environnement général

Les expositions aux UV, aux radiations ionisantes, et aux dioxines sont suspectées d’augmenter le risque de lymphome.

Mise à jour

4 décembre 2017