Selon le stade de la maladie

Les nouveaux critères de malignité

Symptômes
(critères CRAB)

Immunoglobuline (Ig) et plasmocytose
C : hypercalcémie 
R : insuffisance rénale 
A : anémie 
B (Bone): atteinte osseuse (> 1 lésion focale IRM)
Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60 %,
Rapport κ/λ ou λ/κ ≥ 100 (avec concentration de la chaîne légère monoclonale ≥ 100 mg/l)

La maladie asymptomatique...

EN CAS DE GAMMAPATHIE MONOCLONALE (MGUS )

Il n’y a ce jour aucune preuve scientifique qu’un traitement à ce stade puisse être bénéfique. Des études récentes, avec le thalidomide, pourraient nuancer ce propos.

EN CAS DE MYÉLOME ASYMPTOMATIQUE

Lorsque l’IRM vertébrale est normale...

On propose, en général, une simple surveillance sans traitement pour les malades ne présentant pas de symptômes.
Cette phase dure deux ans environ. Lorsque le taux de l'immunoglobuline monoclonale est faible (< 30 g/l), protéinurie de Bence-Jones < 0,5 g/j) et qu'il n'y a pas de lésions osseuses à la radiographie, cette phase peut être étendue à 5 ans.

Dans les autres cas

Le délai avant traitement est plus court chez les malades présentant des lésions osseuses décelées par IRM vertébrale.
Un traitement est aussi à envisager devant l'apparition d'un symptôme ou une modification des données biologiques. Il peut s’agir d’une augmentation de plus de 25 % du pic de globuline, évaluée par électrophorèse des protéines ou d’une augmentation de la protéinurie.

EN CAS DE PLASMOCYTOME SOLITAIRE

Lorsque la maladie est localisée, il est habituel de parler non pas de myélome mais de plasmocytome solitaire, osseux ou extra osseux.
La radiothérapie constitue alors le principal traitement. La dose habituelle est de 45 Gy.

Le suivi du traitement consiste en la surveillance de l'évolution de l'immunoglobuline monoclonale. Sa disparition représente une condition nécessaire pour une guérison. À l'inverse, sa persistance doit faire rechercher des localisations méconnues.

Les myélomes symptomatiques

L'indication de traiter repose sur l’existence de symptômes cliniques ou d’une atteinte d’organe définie par au moins une des anomalies suivantes (critères CRAB). Le traitement du myélome multiple font appel aux :

  • Alkylants : melphalan (Alkeran™), cyclophosphamide (Endoxan™)
  • Inhibiteurs du protéasome : bortézomib (Velcade™),  carfilzomib, ixazomib 
  • Immunomodulateurs : thalidomide, lenalidomide (Revlimid™), pomalidomide
  • Anticorps monoclonaux : daratumumab, elotuzumab
  • Corticoïdes : dexaméthasone, prédnisone
  • Autogreffes de cellules souches, dans certains cas

Myélome symptomatique pour les patients de moins de 65 ans éligibles à une greffe

LE PRINCIPE

Le traitement se fait en trois étapes successives et sa durée est d’environ 6 mois. Il comprend trois phases :

  • Une chimiothérapie d'induction dont l'objectif est de diminuer la masse tumorale
  • Un prélèvement de cellules souches hématopoïétiques autologues dans le sang en vue d’une autogreffe
  • Une intensification thérapeutique suivie de la réinjection des cellules souches hématopoïétiques

PREMIÈRE ÉTAPE : LA CHIMIOTHÉRAPIE D'INDUCTION

L’objectif du traitement d’induction

C'est d’améliorer les symptômes du patient, de diminuer la masse tumorale du myélome afin d’augmenter le taux de réponses complètes (RC) après ACSH et de diminuer l’infiltration médullaire par les plasmocytes afin d’améliorer la qualité du greffon autologue.

Comment ?

Quatre à six cures d'un triplet à base de bortézomide

  • Le "VTD" (bortézomib, thalidomide et dexaméthasone) est maintenant le traitement standard car il est plus efficace que le classique triplet "VAD" (vincristine, doxorubicine et dexaméthasone). Trois ou quatre cures sont nécessaires.
  • Le "VRD ou VDex" (bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone ) est une option aussi efficace


Les alternatives au protocole "VTD"
Ce sont d'autres triplets comme le "VCD" (bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone).

D'autres alternatives possibles...
Ce sont le VD (bortézomib + déxaméthasone) et le RD + lénalinomide + dexaméthasone.

En pratique...

Les patients reçoivent en général quatre à six cycles du traitement d’induction avant la collecte de cellules souches hématopoïétiques et l’ACSH.
Si le traitement initial n'est pas suivi d'intensification avec autogreffe, il peut être suivi d’une thérapie de maintenance avec le thalidomide ou d'un traitement d'entretien avec le même protocole.

DEUXIÈME ÉTAPE : LE PRÉLÈVEMENT DES CSH

Un prélèvement de cellules souches hématopoïétiques dans le sang est réalisé en vue d’une autogreffe.
Les cellules souches hématopoïétiques sont ensuite prélevées dans le sang périphérique par une ou deux cytaphérèses après stimulation par G-CSF ( Granulocyte-Colony Stimulating Factor ) ou cyclophosphamide + G-CSF.

TROISIÈME ÉTAPE : INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE AVEC AUTOGREFFE

Le traitement intensif avec de fortes doses de melphalan

L'existence d'un effet dose sur la chimiosensibilité des cellules myélomateuses est à l'origine de l'utilisation des fortes doses de melphalan (Alkéran™). Sur ce principe, on utilise des doses allant de 140 à 200 mg/m² d’Alkéran™.
L'aplasie consécutive au traitement par melphalan à forte dose est profonde et dure environ 30 jours et peut être responsable de complications. Pour pouvoir supporter cette chimiothérapie intensifiée, on a recours à l’autogreffe de moelle.
Ce traitement permet d’obtenir des résultats positifs dans plus de 70 % des cas dont plus de 25 % de rémissions complètes.

La double autogreffe tandem avec le melphalan

L'induction
La chimiothérapie repose sur 3 cures de VAD (Vincristine (Oncovin™) 0.4 mg IV + Adriamycine 9 mg/m² IV en continu + Dexaméthasone (Soludécadron™) 40 mg en IV) administrées de J1 à J4 de chaque cycle.
Ces trois cures sont suivies de cyclophosphamide (Endoxan™) à forte dose pour recueillir un greffon autologue.

Ensuite...
A cette phase d’induction, succèdent des cures d'EDAP (étoposide, dexaméthasone, adriamycine et cisplatine) et une double autogreffe :

  • La première par deux fois 100 mg/m² de melphalan
  • La deuxième 3 à 6 mois après par 200 mg/m² de melphalan.

Cette technique pourrait augmenter la durée de rémission chez les malades n’ayant pas de critères biologiques de mauvais pronostic comme une augmentation du taux de la bêta-2 microglobuline dans le sang ou des anomalies du chromosome 13.

L’ALLOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE

Ce n’est pas un traitement de première intention mais elle permet de guérir du myélome multiple.
Cette technique de traitement est réservée aux patients de moins de 55 ans ayant un donneur HLA identique.
Cette procédure est très lourde et n’est pas exempte de complications.
L’interféron alpha-2, utilisé en traitement d’entretien (à la dose de 3 millions 3 fois par semaine) après l’obtention d’un plateau par chimiothérapie, permettrait de prolonger la durée sans rechute.

LA CONSOLIDATION

L’objectif d’un traitement de consolidation après une ACSH

Il est d’améliorer encore la réponse au traitement en augmentant la profondeur de la réponse obtenue après autogreffe. Cependant, ce traitement avoirt toxicité limitée et pouvoir être administré pendant une durée limitée.
 
Les protocoles

Des études ont montré le bénéfice de l’utilisation de deux cycles de VTd de consolidation (d = dexaméthasone 40 mg per os par semaine) avec une diminution significative du taux de rechute par rapport aux patients n’ayant pas de consolidation.
Une autre étude utilisant le bortézomib en monothérapie (vingt doses pendant vingt et une semaines) chez des patients n’ayant jamais reçu de bortézomib est, elle aussi, en faveur de la consolidation.

TRAITEMENT DE MAINTENANCE

Il est de plus en plus proposé. Le Revlimid™ est alors donné pendant 2 ans.

Séquences de traitement, patient éligible traitement intensif...

1. Traitement d’induction Velcade – Thalidomide - Dexamethasone (3-4 cures)
2. Autogreffe
3. Traitement de consolidation : Velcade – Thalidomide - Dexamethasone
4. Maintenance : lenalidomide 2 ans

Myélome symptomatique pour les patients non candidats à une greffe de moelle osseuse

VOUS N'ÊTES PAS REDEVABLE D'UNE GREFFE...

Vous êtes dans cette situation si vous êtes âgé de plus de 65 ans, si vous êtes fatigué ou si vous avez déjà reçu du melphMPT alan qui empêchera une bonne croissance du greffon.
Les objectifs du traitement sont le contrôle de la maladie par l'obtention de la meilleure réponse possible adaptée à la toxicité des médicaments.


LE TRAITEMENT STANDARD

Il existe 2 schémas de traitements de référence :

  • Les schémas à base de médicaments alkylants
    • MPT : melphalan-prednisone-thalidomide oral
    • MPV : melphalan-prednisone-bortézomib (Velcade™ sous-cutané)
    • VMP-Thalidomide
    • MPR-R : melphalan-prédnisone-lénalidomide en induction suivi par lénalidomide en maintenance
    • CTD : cyclophosphamide, Thalidomide, Dexamethasone
  • Les schémas sans médicaments alkylants
    • Thalidomide-Dexaméthasone (Thal-Dex)
    • Revlimid™- Dexaméthasone (ReDex)
    • Velcade™-Dexaméthasone (VelDex)

Ces traitements sont administrés tous les 28 jours.
La  durée du traitement peut être soit fixe, 12 cures, voire moins, soit jusqu’à l’obtention d’une phase de plateau stable (généralement après plusieurs cycles) soit durer entre 12 et 18 mois.
En principe, le traitement est arrêté au plateau et éventuellement repris en cas de rechute intervenant plus de 6 mois après l’arrêt.

Le protocole MPT


Il est associé à un traitement pour prévenir les thromboses. Le thalidomide est actif par voie orale et la dose de départ est de 200 mg qui est, par la suite, augmentée à 400 mg par jour.
Les effets secondaires sont une augmentation du risque de faire des phlébites et des problèmes neurologiques (neuropathies sensitives).

Le protocole MPV

Cette option comprend l’utilisation du bortézomib (Velcade™) qui est un médicament qui bloque le protéasome qui est une sorte d’usine de retraitement des protéines à l’intérieur des cellules.
C’est un médicament actif par voie intraveineuse à la dose de 1,3 mg/m² administrée maintenant une fois par semaine, deux semaines sur trois.
Ses principaux effets secondaires, par ordre de fréquence, sont hématologiques (thrombopénie, neutropénie), neurologiques (neuropathie périphérique), généraux, avec une grande fatigue et digestifs (nausées, diarrhée).

LES ALTERNATIVES
 
D'autres protocoles récents proposent des traitements plus intensifs à base de melphalan à dose importante mais adaptée à l'âge sous couvert de l'administration de cellules souches hématopoïétiques (CSH).
Plusieurs protocoles de chimiothérapie lourde sont envisageables et peuvent être bénéfiques, même dans les stades avancés de la maladie, comme les stades III :

  • VMCP : Vincristine + Melphalan (Alkéran™) + Cyclophosphamide (Endoxan™) + Prednisone
  • VBAP : Vincristine, BCNU (carmustine), Adriamycine™ (doxorubicine), Prednisone
  • VAD : Vincristine + Adriamycine™ (doxorubicine) en perfusion continue + Dexaméthasone.


LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES


De l'hypercalcémie

Une hyperhydratation et un traitement pour lutter contre l'hypercalcémie. Elle est très importante pour éviter des complications comme le syndrome de lyse tumorale.

Des atteintes osseuses

Un traitement à base de
bisphosphonates (clodronate, pamidronate et zolédronate) , sera systématiquement prescrit en cas de compression médullaire ( moelle épinière) ou une radiographie montrant une destruction des os (lésions lytique) en rapport avec la maladie qu’elle soit symptomatique ou non. Le traitement pourra être poursuivi pendant 2 ans.
Si nécessaire un traitement contre la douleur sera institué.

De l'anémie

De l’érythropoïétine (EPO) pourra être utilisée pour traiter une anémie symptomatique.

Les protocoles de traitements

Schémas à base d’alkylantSchémas sans alkylant 
  •  MPT
  • VMP, VMP hebdo, VMPT+VT
  • MPR+R
  • CTD
  •  Thal-Dex
  • Rev-Dex (Len-Dex)
  • Vel-Dex
  • Benda-Pred

En cas de rechute

EN CAS DE RECHUTE...

Il y a rechute et rechute...

La rechute asymptomatique, qui est uniquement biologique, et la rechute symptomatique sont traitées différemment. Souvent, une rechute biologique ne nécessite qu'une simple surveillance.

En cas de rechute symptomatique

La reprise du même traitement peut engendrer une nouvelle réponse, si le délai entre l’arrêt du traitement et la reprise évolutive, est relativement long.

Les traitement de seconde ligne
Les études ont montré que le lénalidomide et le bortézomib sont globalement plus efficaces pour traiter la première rechute.
Des associations sans toxicité excessive de type lénalidomide-dexaméthasone + alkylant (bendamustine, cyclophosphamide) ou anthracycline (adriamycine)-bortézomib-dexaméthasone + alkylant ou anthracyclines, ou encore lénalidomide-dexaméthasone + bortézomib sont des options raisonnables.

Les traitement de troisième ligne
L'association Pomalidomide - Dexamethasone est une option ainsi que le protocole Ixazomib – Revlimid - Dexamethasone.
L'association toute récente, Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone est une nouveau protocole utile ainsi que l'association Elotuzumab – Revlimid- Dexamethasone.
Le daratumab (Darzalex) est un anticorps monoclonaux ciblant la CD38 (une protéine fortement exprimée à la surface des cellules de myélome multiple) et vient d'être homologué pour les patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs


LES FORMES À PRONOSTIC RÉSERVÉ

Il s’agit des myélomes dont le taux de béta-2 microglobuline est élevé et une délétion du bras long du chromosome 13.
Des traitements plus lourds, peuvent être proposés ainsi que des allogreffes à conditionnement atténué, s’il existe un donneur compatible dans la famille.

LA RADIOTHÉRAPIE LOCALISÉE

C’est un traitement palliatif, en cas de des douleurs résistantes à la chimiothérapie, ou lorsqu’il existe un risque de fracture d’une lésion osseuse.
La radiothérapie peut aussi être utilisée pour traiter une compression de la moelle épinière (compression médullaire). Dans ce cas, l'irradiation doit être précédée d'une intervention neurochirurgicale sur la colonne vertébrale (laminectomie).
L'hémi-irradiation corporelle totale en deux temps est proposée par certaines équipes, chez des malades réfractaires ou en rechute après chimiothérapie.

Résumons-nous…

OPTIONS

GREFFE DE MOELLE OSSEUSE

 PAS DE GREFFE > 65 ANS

Induction

VTD, VCD, PAD, RVD
puis
Melphalan 200 mg/m²
4 ou 6 cycles

Première option
MPT ou MPV
RDex ou VRD

Deuxième option
Bendamustine + prednisone (BP)

Autres options 
CTD, MP

 

 

Consolidation

Greffe autologue
2 nd greffe autologue tandem  

ou
mini-greffe allogénique

2 x VTD

Maintenance

 Corticothérapie ou lenalidomide 2 ans

Rechute

Rechute tardive
Nouvelle ligne de type VTD

Seconde ligne
Thalidomide (MPT), levalidomide (RevDex), pomalidomide (PomDex) ou Velcade™ (MVP)
Ixazomib – Revlimid - Dexamethasone
Carfilzomib – Revlimid- Dexamethasone
Elotuzumab – Revlimid- Dexamethasone

Irradiation corporelle

Troisième ligne

Darzalex - daratumab

Pomalidomide - Dexamethasone (PomDex)
Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone 

Mise à jour

14 décembre 2018