L'immunothérapie conventionnelle

Le BCG (Immucyst™) ; immunité « Non spécifique »

Le Bacille de Calmette et Guérin, (BCG) est un traitement, non spécifique, mais actif, du cancer localisé, non invasif, de la vessie. Le mécanisme précis de l'action du BCG n'est pas bien connu. Il est probablement en rapport avec l'inflammation vésicale qu'il provoque et qui fait rejeter les cellules cancéreuses de la paroi vésicale.
Ces principales indications sont :

  • Le traitement curatif du carcinome urothélial à cellules transitionnelles in situ.
  • Le traitement prophylactique des rechutes
    • Du carcinome urothélial limité à la muqueuse,
    • Du carcinome urothélial envahissant la lamina propia mais non la musculeuse de la vessie (pT1),
    • Du carcinome urothélial in situ .

Un pas vers la spécificité : l’interleukine 2 ou IL-2

SA DÉCOUVERTE ET SA PRODUCTION…
 
Découverte en 1976 dans le surnageant des cultures des lymphocytes, l’interleukine-2 (IL-2) est une cytokine. Il a fallu attendre, les années 90 pour qu’elle puisse être obtenue par génie génétique en quantités suffisantes pour pouvoir être utilisée en thérapeutique chez l’homme.

SES ACTIONS BIOLOGIQUES

Elle est secrétée par les lymphocytes T CD4+ en réponse à une stimulation antigénique . Elle stimule la prolifération des lymphocytes T CD4+ activés ainsi que des cellules tueuses ou cellules NK ( Natural Killer ) et augmente leur activité cytotoxique.
Elle stimule la prolifération et la différenciation des lymphocytes B et augmente la cytotoxicité des monocytes qui vont se transformés en macrophages.
Elle est aussi impliquée dans la production d'autres cytokines comme, l’interféron gamma, le TNF ( Tumor Necrosis Factor ), d'autres interleukines comme l'IL-1, l’IL-4, l’IL-6, etc. Ces cytokines ont, à la fois, des effets inhibiteurs et synergiques sur l’activité de l’IL-2.

SON UTILISATION EN CANCÉROLOGIE…

Un petit retour en arrière...

C’est l’équipe de Rosenberg aux USA qui, dès 1984, a obtenu, avec des injections de lymphocytes activés une réduction du nombre et de la taille des métastases dans plusieurs modèles de tumeurs murines.


Le cancer du rein métastatique

Une réponse objective est obtenue dans 15 à 20 % des cas dont 5 % de réponses complètes qui peuvent être de très longue durée, fait nouveau dans le traitement de ce cancer, réputé comme peu sensible aux médicaments.

Le mélanome métastatique

Dans le traitement des formes évoluées de la maladie avec métastases, l’IL-2 induit un taux d’environ 15 % de réponses globales dont un faible pourcentage de réponses complètes.

SON MODE D’ADMINISTRATION…

Le médicament est injecté soit par perfusion pendant 4 à 5 jours suivis d’un repos de 21 jours soit par voie sous-cutanée, généralement deux fois par jour pendant 4 à 6 semaines. Les doses utilisées sont d’un million U/m².

LES EFFETS SECONDAIRES POSSIBLES…

Ils sont fréquents mais en règle générale disparaissent rapidement. Les effets les plus fréquemment rencontrés sont :

  • Un état grippal avec de la fièvre et des courbatures
  • Des troubles cardiovasculaires, en particulier une baisse de la tension (hypotension)
  • Des troubles de la fonction rénale (augmentation de la créatinine) avec une diminution de la quantité d’urine (oligurie), une augmentation du taux d’acide urique
  • Un essoufflement,
  • Des nausées et des vomissements,
  • Une baisse des globules rouges (anémie) et/ou des plaquettes

Il existe certaines contre indications à son emploi existent notamment en cas d’allergie grave.

Un autre pas vers la spécificité : l'interféron (IFN)...

LA DÉCOUVERTE…

Il était connu depuis longtemps qu’une infection virale avait pour conséquence d’avoir un rôle protecteur vis-à-vis d’une infection par un autre virus. Cette réaction était dénommée, phénomène interférence.
En 1957, Alick Isaacs, décédé en 1967 et Jean Lindenmann , chercheurs de NIMR de Londres, ont montré qu’une substance protéique permettait à un organisme infecté par un virus A de devenir résistant vis-à-vis d’un autre virus B. De cette propriété d’interférer, est né le nom donné à la substance, interféron ou en abrégé, IFN.
Cette substance naturelle est une glycoprotéine (protéine sucrée).


SES ACTIONS BIOLOGIQUES

Il s’agit, en fait, d’un groupe de substances qui se fixent sur des récepteurs de la membrane des cellules et les protègent vis-à-vis d’une nouvelle infection en bloquant la multiplication (réplication) des virus par le matériel génétique de la cellule. Les interférons ont une spécificité d’espèce mais non de virus.

  • Les interférons de type I sont nommés IFN-alpha et IFN-bêta. Ils sont à l’origine de phénomènes cytotoxiques.
  • Les interférons de type II, lymphoblastiques, sont nommés IFN-gamma. Ils produisent essentiellement des effets immuno-modulateurs.

LA PRODUCTION INDUSTRIELLE…

Il a fallu attendre les années 90 pour que l’interféron puisse être obtenu par génie génétique et produit en quantités suffisantes pour être utilisé en médecine.

SON UTILISATION EN CANCÉROLOGIE

La leucémie myéloïde chronique (LMC)

C'était le traitement standard avant l'arrivée de l'imatinib.
Pour le traitement de cette maladie, la dose recommandée est de 9 millions U/jour. Ce médicament est injecté par voie sous-cutanée pendant plusieurs mois.

L’association de l’aracytine à l’IFN augmente le taux de réponses cytogénétiques et donc la survie.

Le myélome multiple

L’effet de l’IFN était utilisé avant l'arrivée des inhibiteurs du protéasome ou des IMiDs (thalidomide, ...).
Actuellement, il reste quelques rares indications pour les myélomes, en phase de plateau, et après auto ou allogreffe.


Les lymphomes folliculaires de bas grade

Même chez les patients prétraités par chimiothérapie, il induit entre 30 et 50 % de réponse. Ce médicament peut donc être considéré comme un traitement de seconde ou de troisième ligne dans certaines situations en association ou non avec le rituximab..

Les lymphomes cutanés

De 20 à 50 % des lymphomes cutanés répondent à un traitement d’IFN-alpha. Ces résultats sont obtenus avec des fortes doses : 9 à 18 millions U/jour, administrées pendant plusieurs mois.

Le mélanome

C’est un traitement souvent proposé pour les mélanomes avec métastases. De 8 à 26 % des patients porteurs d’un mélanome métastatique répondent à une monothérapie par IFN-alpha. Ce taux de réponse est légèrement inférieur à celui obtenu avec la dacarbazine.
Les doses recommandées varient, selon les équipes, entre 9 et 18 millions U/jour injectées par voie sous cutanée pendant 3 mois, suivi d’un traitement d’entretien.

Le sarcome/maladie de Kaposi associé au SIDA

A très fortes doses (36 millions U/j), l’IFN-alpha permet d’obtenir entre 15 et 40 % de réponses. Ces fortes doses sont grevées d’une toxicité, parfois inacceptable, chez des patients souvent en mauvais état général.

Le cancer du rein métastatique

L’IFN est encore un traitement standard des cancers du rein avancés ou métastasés. Il induit de 10 et 20 % de réponses avec une durée de réponse variant de 2 à 48 mois.
La dose recommandée, dans cette indication, est de 9 à 18 millions d’unités, 3 fois/semaine, pendant 3 à 6 mois.

SON UTILISATION PRATIQUE…

Le médicament est injecté par voie sous-cutanée, généralement trois fois par semaine. Les doses utilisées varient de 3 à 5 millions d’unités/m². Des contre indications à son emploi existent notamment allergiques.
Les formes pégylées (PEG pour polyéthylène glycol) permettent des administrations moins fréquentes. Le Peg-Intron™ et le Pegasys™, déjà autorisés pour le traitement des hépatites C chroniques, sont en cours d’homologation pour les indications oncologiques.

LES EFFETS SECONDAIRES POSSIBLES

Ces effets sont doses et rythme-dépendants. Ils sont, le plus souvent rapidement régressifs. Les problèmes les plus fréquemment rencontrés sont :

  • Un état grippal avec de la fièvre et des courbatures
  • Une baisse des globules blancs (leuco neutropénie)
  • Une baisse des plaquettes (thrombopénie)
  • Un état dépressif
  • Des atteintes des nerfs

D'autres molécules...

L’imiquimod (Aldara™)

C’est un immunostimulant particulier, actif par voie topique (crème), qui stimule la production d’interféron et d’autres cytokines. Ce médicament est indiqué pour le traitement des petits cancers de la peau superficiels basocellulaires.
La crème doit être appliquée 5 jours sur 7 pendant 6 semaines, une heure avant le coucher. Elle doit demeurer au contact de la peau, au moins 8 heures.

Le TNF-alpha

Cette cytokine est parfois utilisée, en perfusion isolée d’un membre, pour le traitement de certains cancers des os affectant le membre inférieur ou supérieur et des mélanomes.
C’est un des traitements possibles des sarcomes des tissus mous, des ostéosarcomes et de certaines formes de mélanomes.

Mise à jour

24 juin 2015