En thérapies ciblées

Les nouveautés pour L'HERCEPTIN™

LA VOIE SOUS-CUTANÉE (SC)

Une amélioration de la préparation pharmaceutique...

Elle  a permis une nouvelle voie d’administration, la voie sous-cutanée (SC).
Cette nouvelle formulation en flacon contenant 600 mg de trastuzumab dans 5 ml de solution est prête à l'emploi.
Elle a été homologuée pour les mêmes indications que la forme IV pour les cancers du sein HER2 positifs..
Cette nouvelle voie est accompagnée d’un temps d'injection réduit de 2 à 5 min, ainsi que d’une dose fixe et d’une préparation d’un volume fixe.

En pratique...

La dose recommandée est de 600 mg, quel que soit le poids corporel du patient. Aucune dose de charge n'est requise.
Cette dose doit être administrée par voie SC en 2 à 5 minutes, toutes les trois semaines.
Le site d'injection doit être alterné entre la cuisse gauche et la cuisse droite.

EN TRAITEMENT NÉO-ADJUVANT...

La surexpression de HER2 ( HER2/neu ou erbB2) est un facteur d’agressivité dans les cancers du sein. De 15 à 30 % des cancers du sein surexpriment cette protéine.

L’intérêt d’une utilisation en traitement néo adjuvant a été confirmé par un essai portant sur des patientes opérables, HER2 +++.
L’association chimiothérapie + Herceptin™ donne un taux de réponses complètes de 67 % contre 25 % pour une chimiothérapie seule.
Dans ce schéma, le traitement par Herceptin™ devra être poursuivi, après la chirurgie, pendant un an.

La confirmation de l'intérêt de cibler HER2, chez les patientes HER2+...

LE TRASTUZUMAB-EMTANSINE (T-DM1) - KADCYLA

En bref...

C'est un composé hybride comprenant un agent anti-microtubule, l'emtansine, conjugué à l’anticorps ado-trastuzumab (Herceptin™).
L’idée est ainsi de cibler spécifiquement les cellules HER2 positives et leur délivrer un agent cytotoxique.


Son efficacité


Sur 107 patientes évaluées, 39 % ont présenté une réponse objective et 27 % ont présenté une réponse objective confirmée après 4 semaines.
La recherche clinique a confirmé ces résultats en termes de survie sans progression et de survie globale.
Ce médicament est relativement bien toléré et les principaux effets secondaires sont, une thrombopénie, de la fatigue et une hypokaliémie (potassium bas dans le sang).

Son statut

Ce nouveau médicament est homologué pour le traitement du cancer du sein métastatique, HER2-positif chez des femmes ayant reçu précédemment un traitement par Herceptin
(trastuzumab) et une chimiothérapie par taxane.

LE PERTUZUMAB ( PERJETA™/OMNITARG™)

En bref...

C'est un anticorps monoclonal humanisé qui cible le récepteur HER2. Son mode d'action est spécifique car il empêche la dimérisation de l'HER2 avec l'HER3.

Son statut

Il est indiqué, en association au trastuzumab et au docétaxel, dans le traitement du cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif, n’ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

LE NERATINIB

En bref...

Cette petite molécule inhibitrice
irréversible de l'enzyme tyrosine kinase.Elle inhibe les facteurs de croissance tumorale HER1, HER2 et HER3.
Elle s'administre oralement à la dose de 240 mg par jour.


Les résultats de la recherche clinique


Une étude de phase II a envisagé deux situations différentes, d'une part 66 patientes ayant reçu du trastuzumab pendant plus de 6 semaines et d'autre part 70 patientes trastuzumab-naïve. 
Toutes les patientes avaient une amplification du gène
HER2 , trois quarts des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante et un tiers avait reçu au moins deux lignes de chimiothérapie.

Le taux de patientes ne progressant pas à 16 semaines fut 60 % pour la population pré-traitée par trastuzumab et de 77 % pour la population non pré-traitée, avec un taux de réponse respectivement de 26 % pour la population prétraitée par trastuzumab et de 56 % pour la population non pré-traitée.


Ces résultats viennent d'être confirmés par l'étude ExteNET où le neratinib à été donné en traitement de maintenance à 2821 patientes présentant un cancer du sein HER2+ a un stade précoce et opéré. L'effet plus net en cas de tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux (RH+).

Sa tolérance

Les effets secondaires observés sont des diarrhées dans plus de 90 % des cas qui peuvent nécessiter une réduction de doses. .

Inhibiteurs des kinases du cycle cellulaire

L E RATIONNEL

La cycline D1 est souvent surexprimée dans le cancers du sein de type luminal et exprimant les récepteurs estrogènes. cela entraine une activation des protéines CDK4 et CDK6.

LE VERZENIO ™ ( ABEMACICLIB)

En bref...

Cette nouvelle molécule est en cours de développement. C'est un inhibiteur de la kinase 4/6 dépendant des cyclines
L'abémaciclib en association avec à une hormonothérapie s'est montré actif  sur une population de malades présentant une maladie métastatique (essai MONARCH).

Son statut...

Il vient d'être homologué par la FDA en association avec le fulvestrant pour le traitement des formes avancées de la maladie.

Les inhibiteurs de l'angiogenèse

QUELQUES NOTIONS DE BASE

On désigne ces médicaments sous le nom d'inhibiteurs de l'
angiogenèse ou médicaments antiangiogéniques.
Ils n’agissent pas directement sur les cellules tumorales mais sur une population cellulaire normale : les cellules endothéliales, cellules constitutives des vaisseaux sanguins. Ils n’éradiquent pas la tumeur mais contrôlent sa croissance. Ceci explique, pourquoi ils doivent être utilisés en association avec un médicament cytotoxique (chimiothérapie classique) ou en relais pour stabiliser une maladie résiduelle minimale.


LE FACTEUR DE CROISSANCE VASCULAIRE ENDOTHÉLIAL (VEGF)

La croissance des tumeurs dépend de leur capacité de stimuler la création de nouveaux vaisseaux ou angiogenèse. Les récepteurs du facteur de croissance vasculaire endothélial VEGFR ( Vascular Endothelial Growth Factor ) sont des acteurs très importants pour l’angiogenèse et constituent une cible très intéressante pour le traitement des tumeurs solides. De plus, dans un grand nombre de tumeurs, ils sont surexprimés.
Les recherches fondamentales sur ce récepteur et ses voies de transduction intracellulaires ont donné naissance à deux types de médicaments :

 

  • Les anticorps monoclonaux bloquent le domaine extracellulaire du récepteur. On pourrait par analogie dire qu’ils bouchent le trou de serrure. Il s’agit du bévacizumab (Avastin™)
  • Les inhibiteurs des tyrosines kinases associées au récepteur du VEGF. Cette inhibition entraîne le blocage des voies de la transduction intracellulaire à partir de EGFR-1/flt-1 et le VEGFR- 2/KDR/flk1 qui inhibe les plus puissants facteurs angiogéniques connus, à ce jour.


QUELQUES EXEMPLES...


Le tivozanib

 

C'est un inhibiteur de tyrosine kinase sélectif, à longue demi-vie, actif à une dose orale quotidienne.

Il bloque les 3 récepteurs du VEGF, VEGFR 1, 2 et 3 qui jouent un rôle-clé dans la néo-angiogenèse tumorale, via la prolifération et la migration des cellules endothéliales.

Ce médicament est en Phase-II de développement pour le traitement des cancers du seins tiple-négatifs ;  cancers qui n’exprime aucun des marqueurs biologiques cellulaires classiques recherchés au moment du diagnostic : récepteur des estrogènes, récepteur de la progestérone, récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), en particulier HER2.

Les molécules bloquant le PARP1

LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE

Une tentative de définition

C'est une interaction génétique où la combinaison de mutations entre deux ou plusieurs gènes conduit à la mort cellulaire. Le principe repose sur le fait qu'une cellule présentant deux mutations, viables individuellement à l'état homozygote, deviennent sont létales en conjonction. De ce fait, la létalité synthétique indique généralement que les deux gènes interviennent dans un processus similaire. Elle se pose ainsi que lorsqu'une association de mutations de gènes impliquant deux ou plusieurs gènes  conduit à la mort cellulaire, alors qu'une mutation dans un seul de ces gènes ne l'est pas.

Les cassures de l'ADN

Les cassures de l'ADN sont très fréquentes à l'état normal et sont, en général réparée. Si les cassure d'un double brin (dsb - double strand breakdown ) sont les plus dangereuses pour la vie de la cellule, les cassures simple brin (ssb - single strand breakdown ) sont les plus fréquentes.

La réparation des cassures de l'ADN

Elle fait intervenir deux acteurs :

  • La recombinaison homologue de la molécule d'ADN soit l'influence du gène BRCA
  • La réparation par excision de base ( BER - Base Excision Repair ) médiée par une enzyme la PARP1 ( P oly A DP- R ibose P olymérase), découverte en 1963 par Chambon, elle appartient à une famille d’enzymes, présentes en abondance dans le noyau de la cellule. Elles servent à détecter les cassures de l’ADN qui induisent leur activation et contribuent à leur réparation.La PARP catalyse alors la synthèse de molécules de polyADP-ribose ce qui aboutit à des chaînes branchées de poly-ADP-ribose. Ces chaînes attirent et collaborent avec les effecteurs du système de réparation BER ( Base Excision Repair ) qui est le mécanisme de réparation de l'ADN par excision de base.

LES INHIBITEURS DE PARP ET LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE

Le principe : induire une apoptose

Les dommages affectant une branche d'ADN ( ssb ) spontanés ou induits, sont convertis en une atteinte affectant les deux branches d'ADN ( dsb ) lors du passage de la fourche de réplication lors de la division cellulaire.
Dans les cellules normales, non mutées, la recombinaison homologue, médiée par le gène BRCA , normalement prend en charge ce type de dommage. Dans ce cas, si on ajoute un inhibiteur du PARP1, inhibiteur du système de réparation BER ( Base Excision Repair ), rien ne se passe. Il en va de même lorsque l'on laisse intacte la voie du BER.
En revanche, dans les cellules présentant une mutation BRCA1 ou BRCA2 , en présence d'un inhibiteur de PARP1, la recombinaison homologue est déficiente ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire en G2/M conduisant à l'apoptose.

Son intérêt comme cible

Cibler la PARP, souvent surexprimée dans les cancers du sein triple-négatifs, est une stratégie intéressante, d’autant plus qu’un effet synergique avec les médicament à base de sels de platine ou la gemcitabine a été mis en évidence dans des modèles expérimentaux..
 

LES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT

Un petit retour en arrière...

Les premiers inhibiteurs ont été synthétisés dans les années 1980 comme médicaments chimio-sensibilisant. La première génération a été développée à partir du nicotinamide et de ses analogues (3AB). Ces produits se comportaient comme des inhibiteurs compétitifs. Les nouvelles molécules sont plus spécifiques.

Le Lynparza  (olaparib)

Ce médicament est utilisable par voie orale déjà homologué pour le traitement de certains cancers de l'ovaire.
Chez des patients présentant un cancer avancé du sein
triple négatif , en association avec le paclitaxel, en première ligne, un taux de réponse entre 33 et 40 % a été observé.
Une étude portant sur des femmes présentant un cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation germinale BRCA1 ou BRCA 2, ce traitement s'est traduit par une augmentation du temps sans progression de la maladie et de la survie.
Il vient d'être homologué en monothérapie pour le traitement des cancers du sein localement avancés ou métastatiques présentant une mutation BRCA1/2, ne surexprimant pas HER2 

 
Le talazoparib  

C'est un inhibiteur sélectif des PARP-1 actif par voie orale. Il vient d'être homologué au États-Unis et en Europe pour le traitements des cancers du sein métastatique avec une mutation génétique du gène  BRCA1  . En France, il bénéficie d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU).

Le véliparib

Ce médicament est en Phase 2 de développement. des résultats préliminaires chez  6 patientes porteuses de la mutation de BRCA 1 ou BRCA 2 ont montré un taux de réponse de 38 %. Il est en Phase 3 de développement.

Le neraparib

Un bénéfice clinique de ce médicament est observé chez des patientes porteuses de mutations des gènes BRCA 1 ou BRCA2 et souffrant d'un cancer du sein ou de l'ovaire.

Inhiber la PI3K..

LA PI3K

La transmission du signal à l’intérieur des cellules fait appel à nombreuses molécules, agissant en cascade. Un des messagers est une enzyme, la Phosphatidyl Inositol 3 - Kinase (PI3K).
L'enzyme PI3K joue un rôle majeur dans le contrôle de la prolifération, de la survie cellulaire et est fréquemment dérégulée dans les cellules tumorales.
Plusieurs molécules ciblant la PI3K sont en développement clinique. Ils peuvent être classés comme inhibiteurs mixtes PI3K – mTOR, inhibiteurs du PI3K-pan ou inhibiteurs d’une isoforme spécifique.

LE BUPARSILIB

C'est une molécule active par voie orale qui est inhibiteur global (pan) de la cascade PI3K/Akt/mTOR.
L’étude BELLE-2 a démontré l'intérêt de cette molécule en association avec le fulvestrant chez les patientes ayant progressé sous traitement par anti-aromatases. Le bénéfice se traduit en termes de survie sans progression.  de l’association buparlisib + fulvestrant. Cependant, un taux d’arrêts plus fréquents dus aux effets indésirables réduisant la durée par buparlisib et pourrait obérer l’efficacité de l’association.

LE TASELISIB

Ce médicament appartient à la même classe thérapeutique. Les résultats de l'étude de Phase III en association avec une hormonothérapie, sont décevant.

Les inhibiteurs de la mTOR

POURQUOI CETTE CIBLE ?

La protéine mTOR
(mammalian Target Of Rapamycin)

C'est une sérine-thréonine kinase qui régule la progression du cycle cellulaire et la croissance en modifiant le statut énergétique.


La protéine PTEN

Dans certains cancers, il existe une mutation qui aboutit au blocage de l’expression d’un gène suppresseur de tumeur qui est à l’origine de la sécrétion d’une protéine PTEN (
Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome TEN ). Cette enzyme a pour fonction de contrebalancer l’activité oncogénique du PI3K. Le circuit effecteur est contrôlé par le mTOR, dont on perçoit l’intérêt de bloquer cette voie de transduction.

COMMENT ATTEINDRE CETTE CIBLE ?

Toutes molécules en cours de développement sont dérivées de la rapamycine ou sirolimus. Cette dernière molécule, initialement essayée dans le traitement des mycoses a été par la suite développée comme immunostimulant pour prévenir le rejet de greffe.

Le temsirolimus (Torisel™)
 
C’est analogue de la rapamycine actif par voie injectable. Il a été développé dans le traitement des cancers du rein avancés avec des résultats positifs. Il est homologué pour cette indication.

D’autres essais ont montré l’efficacité de cette molécule dans le traitement des cancers du sein avancés. En phase II, en monothérapie, le temsirolimus n’a qu’une efficacité très modeste chez des patientes déjà lourdement pré-traitées.

La tolérance est acceptable. Les principales toxicités sont hématologiques avec des mucites.


L’everolimus (Certican/AfiniTor™)

C’est aussi un analogue de la rapamycine, actif par voie orale. Des premiers essais ont montré une efficacité dans le traitement certaines formes de cancers du sein.

L’essai
TAMRAD chez les patientes en rechute et réfractaire aux anti-aromatases a permis de montrer un allongement du temps sans progression de la maladie. Ces résultats ont été confirmés par l'essai BOLERO-2.
 
En phase I, en association avec le trastuzumab et soit la vinorelbine, soit le paclitaxel, l’everolimus est peu toxique et les réponses antitumorales sont encourageantes. 

Mise à jour

11 avril 2018