Les thérapies ciblées

Avant propos

UNE DÉFINITION PARMI D'AUTRES...

Les nouvelles molécules sont désignées sous le terme générique de
thérapie ciblée désignent des médicaments dirigés contre des cibles moléculaires : récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes.
Par opposition aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle qui s’opposent, globalement, à la multiplication des cellules, les médicaments de chimiothérapie ciblée visent les mécanismes intimes de la cancérisation des cellules.

LES CIBLES POTENTIELLES

La cellule tumorale peut être directement atteinte par :

  • Les inhibiteurs du signal de transduction
    • La famille HER (EGFR = epidermal growth factor , HER2…)
    • La voie KIT, RAS, MAPK, PI3K ou d'autres voies...
  • Les inhibiteurs du cycle cellulaire
  • Les modulateurs de l’apoptose ...

L'environnement cellulaire peut être modifié par les agents anti-angiogéniques, par exemple. 

DE NOMBREUSES MOLÉCULES HOMOLOGUÉES...

 

C’est un grand progrès dans le traitement des cancers du rein avancés ou avec métastase. Plusieurs médicaments ont, récemment, été homologués pour cette indication. Renseignez-vous auprès de votre oncologue pour savoir si vous pouvez en bénéficier. Sept molécules sont actuellement disponibles :

  • Quatre inhibiteurs des tyrosines kinases (TKIs) (le sunitinib, le sorafenib, le pazopanib et l’axitinib)
  • Un inhibiteur du VEGF : le bevacizumab associé à l’interféron (IFN)
  • Deux inhibiteurs de mTOR (le temsirolimus et l’everolimus) 

 

 

 

 

 


Les inhibiteurs de l’angiogenèse

UN PETIT HISTORIQUE

Les pionniers 

C’est Judah Folkmann médecin américain (1933 - 2008) qui, en 1971, a été le premier à avoir démontré le rôle essentiel de l'angiogenèse tumorale au cours de l’évolution des cancers.
Plus tard, Napoleone Ferrara, découvrira le facteur de croissance vasculaire VEGF, facteur clé de l’angiogenèse tumorale avec la firme pharmaceutique Genentech. 

Par la suite... 

Des travaux de recherche fondamentale ont, par la suite, montré que l'angiogenèse tumorale , au travers de l’intervention du facteur induit par l'hypoxie, HIF ( Hypoxia Induced Factor ) était très important dans le développement des cancers du rein.

ANGIOGENÈSE ET CANCER DU REIN…

Le gène VHL 

L’angiogenèse est une cible de choix pour le traitement des cancers du rein car assez fréquemment il existe une mutation du gène VHL . Cette mutation entraîne une activation du (HIF) et une stimulation du facteur de croissance vasculaire (VEGF) qui aboutissement à l'induction d'une néo-vascularisation de et de la prolifération des vaisseaux. 

D'autres facteurs... 

Les récepteurs au VEGF 1 et 2 et ceux du PDGF-bêta sont sur exprimés dans plus de la moitié des cancers du rein à cellules claires.

Les médicaments contre l'angiogenèse

L'AVASTIN

Son mode d'action...

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules d’ovaire de Hamster Chinois.
Ce médicament s'oppose au développement des vaisseaux autour de la tumeur.

L'indication reconnue

Le médicament est indiqué comme traitement de première ligne cancer du rein métastatique en association avec interféron.

La posologie recommandée

Elle est de 10 mg/kg, administré une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse. Le médicament s’administre en perfusion intraveineuse de 90 minutes, la première fois, puis de 30 minutes, les cures suivantes.

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie sous-jacente.
Si une chirurgie est envisagée, le traitement sera arrêté au moins un mois avant l'opération.

La tolérance

Elle est généralement acceptable. Les effets secondaires possibles, mais rares, seront, de toute façon, anticipés par l’équipe soignante. Il peut s’agir :

  • D’un retard de cicatrisation
  • D’une hypertension artérielle
  • D’une protéinurie (« albumine » dans les urines)
  • D’embolies
  • D’une tendance hémorragique, accrue

LE SUTENT™ (SUNITINIB) 

Son mode d'action... 

C’est un inhibiteur actif par voie orale de la tyrosine kinase du VEGFR, du PDGFR (Platelet Derived Growth Factor) et du récepteur c-Kit.

L'indication reconnue

Le Sutent™ est indiqué dans le traitement de première ligne des cancers du rein avancés et/ou métastatiques.
Il est, par ailleurs en cours d'évaluation comme traitement adjuvant chez certains patients opérés au haut risque.

Son administration

Avant d'être prescrit ce médicament implique un bilan cardiologique, hépatorénal, hématologique et surtout thyroïdien. De plus, il est important pour votre oncologue de connaître tous les médicaments que vous prenez car ce traitement est associé avec d'assez nombreuses interactions médicamenteuses.
La dose recommandée est de 50 mg, par voie orale, à raison d’une prise quotidienne le matin pendant 4 semaines consécutives, suivie d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, correspondant à un cycle complet de 6 semaines.

Si une chirurgie est envisagée, le traitement sera arrêté au moins 15 jours avant l'opération.

Sa tolérance

Elle est acceptable, on peut néanmoins observer, surtout durant les 2 ou 3 premiers cycles, les effets indésirables les plus fréquents sont suivants :

  • De la fatigue
  • Des diarrhées, une mucite (stomatite), une dyspepsie, des nausées,et des vomissements
  • Une hypothyroïdie qui sera compensée si le taux de TSH dans le sang dépasse 6 ou 7
  • Une hypertension artérielle qui sera prise en charge

Les autres effets indésirables moins fréquents, comprennent des hémorragie, en particulier du nez (épistaxis), des éruptions cutanées ou un syndrome mains-pieds, une modification de la couleur de la peau, probablement due à la couleur du principe actif (jaune), une thrombopénie et/ou une neutropénie et plus rarement des perturbations du fonctionnement du foie et du pancréas
Des interactions médicamenteuses sont possibles (CYP3A et 4). Il vous faudra signaler à votre médecin, tous les médicaments que vous prenez, quelle soit leur indication.

LE NEXAVAR™ (SORAFENIB)

Son mode d'action...

C’est un médicament actif par voie orale qui est un inhibiteur multikinase du VEGFR, du PDGFR et du récepteur c-Kit, ayant démontré in vitro et in vivo des propriétés à la fois anti-prolifératives et anti-angiogéniques.
La survie sans progression des malades a déterminée après 342 évènements observés chez 769 patients. La médiane de la survie sans progression était le double (réduction relative de risque de 56 % avec un intervalle de confiance de 45 à 65 %) dans le groupe traité par rapport au groupe témoin.

Les indications reconnues

Ce médicament est homologué pour le traitement du carcinome rénal avancé après échec d’un traitement préalable à base d’interféron ou d’IL-2 ou lorsque ces médicaments sont contre-indiqués, c'est-à-dire en seconde ligne métastatique.

Son administration

Le médicament s’administre, seul, en continu, en deux prises quotidiennes de deux comprimés dosés à 200 mg en dehors des repas ou avec un repas pauvre en graisse.

Il n’y a pas de limitation de durée d’administration du médicament.
Si une chirurgie est envisagée, le traitement sera arrêté au moins 15 jours avant l'opération.

La tolérance

Elle est relativement bonne, on peut, cependant observer :

  • De la fatigue
  • Des diarrhées et mucites 
  • Des problèmes dermatologiques, rashs cutanés et syndrome mains-pieds
  • Une augmentation de la tension artérielle
  • Parfois des retards de cicatrisation et des hémorragies

LE VOTRIENT/ARMALA TM  ( PAZOPANIB)

Son mode d'action...

C'est un inhibiteur multikinase du VEGR/PDGFR, actif par voie orale.
Une étude de phase 3 chez des patients présentant une maladie avancée ou métastatique  a montré une augmentation de la survie et un doublement du temps sans progression de la maladie.

Ses indications et sa posologie
 

Il vient d'être homologué aux USA et en Europe.
Il est indiqué pour traiter le carcinome rénal avancé chez les patients qui n’ont pas reçu de traitement antérieur ou chez les patients qui ont déjà été traités par immunothérapie.
La dose quotidienne est de 800 mg, soit 4 comprimés à prendre en seule fois.
  

Sa tolérance

Elle est meilleure qu'avec les autres médicaments de cette classe. On peut néanmoins observer, surtout durant les 2 ou 3 premiers cycles, les effets indésirables les plus fréquents sont suivants :

  • Des diarrhées, une dyspepsie, des nausées,et des vomissements
  • Une mucite (stomatite) 
  • Une hypertension artérielle
  • Des atteintes du foie (hépatite) qui nécessite une surveillance biologique régulière

L'INLYTA™ ( AXITINIB )

Son mode d'action...

C’est aussi un inhibiteur de la tyrosine kinase, actif par voie orale qui bloque l’activité  des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3).

Son indication...

Il est homologué pour le traitement de seconde ligne de cancer du rein avancé après échec d'un traitement antérieur par sunitinib (Sutent™) ou cytokine.

En pratique

Il s'administre par voie orale à la dose d'un comprimé à 5 mg, à prendre matin et soir.
Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Sa tolérance est comparable à celle des autres médicaments de cette classe.

LE CABOMETYX™

Le médicament

Le cabozantinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase, actif par voie orale qui cible le récepteur du VEGFR ainsi que MET et AXL.
Le cabozantinib vient de démontrer dans un essai de phase 3 (étude METEOR) son efficacité pour le traitement de seconde ligne des cancers avancés du rein par rapport à l'Afinator™.

Son statut


Il est indiqué maintenant pour le traitement du cancer du rein avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).
La dose est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

LE FOTIVDA™ (TIVOZANIB)

Le médicament

C'est un inhibiteur actif par voie orale du VEGFR1, 2 et 3. Cette molécule fait l'objet d'essais de Phase 3, en première ligne (TIVO-1) chez des patients présentant une maladie avancée avec des résultats positifs en termes de survie sans progression.

En pratique...

Ce médicament vient d'être homologué en Europe comme traitement de première ligne chez des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé et chez des patients adultes n’ayant jamais reçu d’inhibiteur des voies VEGFR et mTOR suite à une progression de la maladie après un traitement antérieur par cytokine pour leur CCR avancé
La posologie est de 340 microgrammes 1 fois par jour pendant 21 jours, suivis d’une période de repos de 7 jours, constituant un cycle de traitement complet de 4 semaines. Il doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
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Les inhibiteurs de la mTOR

LE PRINCIPE

Les inhibiteurs de la mTOR kinase sont des médicaments qui bloquent l’activation de cette enzyme. Ce blocage, pour la cellule tumorale, entraîne une inhibition de la croissance cellulaire, de la prolifération cellulaire et de l'angiogenèse
Chimiquement, ce sont des dérivés de la rapamycine ou sirolimus.

LE TEMSIROLIMUS (TORISEL™)

Son mode d'action...

C’est analogue de la rapamycine actif par voie injectable.

Les indications reconnues

Il est indiqué en traitement de première intention du carcinome rénal avancé chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique suivant la classification de Motzer.

La posologie recommandée de temsirolimus

Elle est de 25 mg, administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine. Une prémédication avec un médicament anti-allergique (antihistaminique H1) en intraveineuse doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion.

Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Sa tolérance

Elle est acceptable. Les principales toxicités sont : 

  • Un état de fatigue
  • Une mucite parfois sévère qui implique un bilan par un stomatologue avant de débuter le traitement
  • Des nausées et des diarrhées
  • Une immunodépression
  • Des anomalies biologiques et hématologiques avec des leucopénies, des hyperglycémies et des hypertriglycéridémies

L’EVEROLIMUS (AFINITOR™)

Son mode d'action...

C’est aussi un analogue de la rapamycine, actif par voie orale et déjà homologué pour la prévention des rejets au décours d’une transplantation d’organes.
Les études de développement Phase 3 ont montré que ce médicament, comparé au placebo, permettait de réduire le risque relatif de progression du cancer du rein de 67 %. Un quart des patients étaient stables pendant au moins 10 mois et la survie médiane était augmentée de plus de 3 mois .

Son indication en France

Il est  homologué pour le traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF-R (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire).
La dose recommandée d'everolimus est de 10 mg, une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

LA TOLÉRANCE

Elle est acceptable. Les principales toxicités sont :

  • Un état de fatigue
  • Une mucite , des nausées et des diarrhées
  • Un essoufflement (rares cas de fibrose pulmonaire)
  • Une immunodépression
  • Des anomalies biologiques et hématologiques avec des leucopénies, des hyperglycémies et des hypertriglycéridémies

Les thérapies ciblées homologuées en France pour le traitement du cancer du rein

 Sept inhibiteurs des tyrosines kinases (TKIs)

  • Le sunitinib, le sorafenib, le pazopanib, l’axitinib et le cabozantinib, le tivozanib et le lenvatinib

Deux inhibiteurs de mTOR

  • Le temsirolimus et l’everolimus

Le bevacizumab (inhibiteur du VEGF)

Les recommandations actuelles, en matière de biochimiothérapies dans le traitement du cancer du rein

Pronostic1ère ligne2ème ligne3ème ligne
Bon

Immunothérapie
Sunitinib 
Bévacizumab + IFN 
Pazopanib
Tifovozamib

Sorafénib (après cytokines) 
Évérolimus (après 1 ou 2 inhibiteurs de TK) 
Axitinib (après ITK ou cytokines) 
Pazopanib (après cytokines) 
Cabozantinib 
Opdivo™
Évérolimus 
Cabozantinib 
Opdivo™
Mauvais Temsirolimus 
Sunitinib
Pas de recommandations Pas de recommandations

Les effets indésirables

Effet indésirableSuntinb 
(Sutent™)
Sorafenib 
(Nexavar™)
Bevacizumab 
(Avastin™) 
+ Interféron
Inhibiteurs de la mTOR 
Torisel™ et Afinitor™
Fatigue +++ ++ ++ +++
Nausées ++ + NON ++
Diarrhées +++ ++ ++ ++
Hypertension + + + NON
Problèmes de peau + ++ NON +
Saignement + + ++ NON
Essoufflement (dyspnée) NON + + ++
Baisse des plaquettes (thrombopénie) +++ NON + +

 

Le tableau adapté d'une publication parue dans Progrès en Urologie (2008), Suppl. 7, S315–1 , résume les effets indésirables pouvant se rencontrés lors des traitements par biothérapies.

Mise à jour

12 février 2019