La biologie moléculaire

Les biomarqueurs en développement

LES SOUS-GROUPES MOLÉCULAIRES DANS LES CANCERS DE L’OVAIRE

L’analyse de résultats de l'étude TCGA (Nature 2011) avait retrouvé 4 sous-groupes moléculaires de cancers de l'ovaire : mésenchymateux, immunoréactif, différencié, et prolifératif, avec un profil proangiogénique pour les sous-groupes mésenchymateux et prolifératifs.
A partir des données des études "Edimbourg", "Australie" et ICON7,les chercheurs ont mis au point une signature de 63 gènes pour discriminer les patientes.
La signature “immunitaire” présente un meilleur pronostic significatif. Elle est retrouvée chez 31 % des patientes.


LA VALEUR PRÉDICTIVE DE RÉPONSE A LA CHIMIOTHÉRAPIE ET MUTATION BRCA

L'état des lieux...

Une étude portant sur des patientes porteuses de mutations BRCA 1 ou BRCA2 a révélé une augmentation nette du taux de réponses complètes, multiplié par 3,2 (intervalle de confiance de 1,3 à 8,1), associée à une amélioration des paramètres de survie, par rapport à des contrôles portant sur des cancers de l’ovaire sporadiques.

Un bas niveau d'expression de BRCA1 au niveau de la tumeur, évalué par la mesure des ARNm, est associé à une meilleure survie en cas d'utilisation d'un platine (30,4 mois contre 21 mois en cas de haut niveau) tandis qu'une tendance inverse est observée avec les taxanes (46,8 mois en cas de haut niveau de BRCA1 contre 21 mois, en cas de bas niveau).

MyChoice HRD™

Ce nouveau test génétique évalue non seulement les mutations germinales des gènes BRCA1 et BRCA 2 comme le fait BRACAnalysis™, mais aussi des mutations somatiques de BRCA et un certain nombre d'autres marqueurs impliqués dans la réparation de l'ADN.
Ce test, en cours d’homologation, est destiné à prédire la réponse thérapeutique chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif ou de certains cancers de l’ovaire.

D’AUTRES PISTES…

Les puces à ADN

La résistance à traitement par les sels de platine a été considérée selon une approche utilisant les signatures génétiques par la méthode des puces à ADN. Deux signatures ont été mises en évidence. Une signature portant sur 105 gènes permettrait d’identifier les tumeurs réfractaires primaires par rapport aux tumeurs sensibles aux sels de platine. Une autre signature concernant 31 gènes serait destinée à discriminer les tumeurs résistantes, définies par une rechute très précoce (moins de 6 mois après l'arrêt de la chimiothérapie) par rapport aux tumeurs sensibles.

La méthylation

L'étude de la méthylation des promoteurs est un autre axe de développement pour définir des groupes pronostiques et prédictifs de réponse. Une étude a été conduite à partir de la banque de tissus de l'EORTC en se focalisant sur la méthylation des promoteurs de gènes DUSP (phosphatases impliquées dans l'inactivation de la voie MAPK).
Deux marqueurs émergent de ces travaux. Le gène DUSP7 , en l'absence de méthylation, est un facteur de bon pronostic. A l’inverse, le gène DUSP8 , en cas de méthylation de son promoteur, est de bon pronostic. Cette discordance souligne l’importance des travaux de validation de cette approche.

Les nouveautés en matière de dépistage

LE PAP-GENE

Le rationnel

La génétique moléculaire permet de détecter 12 gènes, dont plusieurs suppresseurs de tumeur, présents dans la plupart des cancers de l'ovaire et utilisables à des fins diagnostiques.

Des résultats préliminaires, utilisant le Papgene sont encourageants....

C'est un test applicable sur le prélèvement d'un frottis. Ce test génétique multiplex recherche les 12 gènes les plus souvent mutés dans les cancers de l'ovaire (APC, AKT1, BRAF, CTNNB1, EGFR, FBXW7, KRAS, NRAS, PIK3CA, PPP2R1A, PTEN , et TP53) .

Si ces résultats sont confirmés par des études à grande échelle, ce test pourrait permettre une détection précoce de ces carcinomes gynécologiques.

 LE CA-125 DANS UNE LOGIQUE DE DÉPISTAGE


L'état des lieux...

A ce jour, aucune stratégie de dépistage organisé par dosage de ce marqueur n'est validée.
Une étude récente chez les populations à risque, apporte un éclairage nouveau sur cette question . Elle a concerné
2 343 femmes à risque de cancer de l'ovaire et porté sur 19 549 dosages de CA125.
Une modélisation du risque fait apparaître, pour ce dosage, une valeur prédictive positive, modeste, de 13 % mais avec une sensibilité, élevée, de 83 %.

Ces résultats préliminaires sont trop précoces pour proposer une stratégie de dépistage organisé validée du fait de la faible incidence de la maladie dans la population générale.

La
stratégie en deux étapes pour dépister les cancers ovariens à un stade précoce...

Méthode
Dans cette stratégie, les femmes réalisent un dosage sanguin de CA125 et sont classées grâce à l’algorithme risque de cancer ovarien (ROCA -  risk of ovarian cancer algorithm) en 3 groupes de risque :

  • Faible : le dosage CA125 est l’année suivante
  • Intermédiaire : le dosage est répété à 3 mois
  • Élevé :  une échographie transvaginale et une consultation spécialisée

Résultats
La valeur prédictive de cette double stratégie pour les cancers invasifs est de 40 % et sa spécificité, de 99, 9 %.
Une vaste étude est cours pour valider cette stratégie de dépistage.

LE BRCA1-IRIS

Une étude a été conduite chez des patientes atteintes d'une forme supposée familiale.  Les données moléculaires des tumeurs de ces patientes ont été comparées avec 134 lésions jugées sporadiques (absence d'histoire familiale de cancer de l'ovaire ou du sein) et l'analyse en tissue micro-arrays a permis de souligner l'importance de la protéine BRCA1-IRIS dont l'expression s'avère très significativement plus élevée en cas de forme familiale et ce, même en l'absence de mutations identifiées sur BRCA1 ou BRCA2 .

D'autres MUTATIONS hérédiitaires

Une étude récente a montré que près de 20 % des patientes présentant un cancer ovarien étaient porteuses de mutations germinales de certains gènes comme le PALB2 et le BARD1 . Ces mutations s’ajoutent à celles déjà connues comme les mutations portant sur les gènes BRCA1 , BRCA2 , BRIP1 , RAD51C , RAD51D , MSH2 , MLH1 , PMS2 et MSH6 .
Ainsi, actuellement, 11 gènes sont soupçonnés dans la génèse du cancer de l'ovaire.

Mise à jour

19 janvier 2016