Les tumeurs malignes

Le cancer au stade non invasif

Le terme in situ

Il désigne un stade précoce de cancer lorsqu'il est encore confiné à la zone immédiate où il a commencé.

Pour les cancers colorectaux

In situ signifie que le cancer reste confiné au tissu de surface (épithélium) du côlon. A ce stade, le cancer n’a pas envahi les tissus adjacents de la paroi du côlon ou du rectum et il ne s’est pas étendu aux autres organes.

Le carcinome in situ est donc un stade d’évolution intermédiaire entre l’hyperplasie atypique des cellules du côlon qui est encore bénigne et le cancer invasif qui comporte un risque d’extension en dehors du côlon ou du rectum.

UN CANCER EST DÉCOUVERT, QUAND A-T- IL COMMENCÉ ?

  • 5 à 10 ans entre les premières cellules cancéreuses et la découverte d'une tumeur de 0,5 et 1,5 cm
  • Temps de doublement de taille d’une tumeur maligne : 3 mois
  • Un gramme de tumeur comprend environ un milliard de cellules

Quelle est l’évolution des cancers invasifs ?

L'EXTENSION LOCALE

L'extension circonférentielle

Le cancer s’étend circonférenciellement pour réaliser à l’extrême une forme sténosante dont la complication clinique est l’occlusion intestinale.

L'extension en profondeur

Depuis la surface, le cancer infiltre progressivement les différentes tuniques de la paroi digestive puis la séreuse, sauf au niveau du rectum où il n’y en a pas.
Non traité, il envahit ensuite les tissus avoisinants et les organes adjacents. Cette extension suit la direction d’un rayon, d'où le terme d'extension radiaire.

L'extension longitudinale

Dans la paroi digestive, l’extension microscopique déborde rarement de plus de 1 cm la tumeur macroscopique en amont et en aval. A l’extérieur de la paroi digestive, elle peut dépasser
2 cm en aval et plus, surtout en cas de cancer peu différencié.

L'ATTEINTE DES GANGLIONS (N)

Elle est ordonnée et intéresse d’abord les ganglions épi- et para- coliques, avant la propagation aux groupes intermédiaires. Dans moins de 3 % des cas, les cellules sautent un relai ganglionnaire.
Le risque d’extension ganglionnaire augmente avec le degré d’infiltration tumorale en profondeur et avec le grade tumoral.

LES MÉTASTASES

Selon des études récentes la progression métastatique du cancer colorectal peut se faire de manière séquentielle à partir des métastases ganglionnaires mais aussi, de façon parallèle, avec un essaimage à partir de plusieurs clones de la tumeur primitive, d’une part au niveau des ganglions, et d’autre part directement vers les autres organes.

Péritonéales

Les tumeurs coliques ou rectales peuvent métastaser au péritoine lorsqu’elles ont franchi la séreuse péritonéale, soit de façon contiguë, soit de façon non contiguë, à distance dans la grande cavité abdominale.

Dans les autres organes

L’envahissement veineux représente une des voies de propagation et d’essaimage à proximité, et à distance vers la veine porte et le foie. L’extension métastatique se fait surtout par voie portale. Les localisations des métastases de la maladie sont :

  • Hépatiques, dans 75 % des cas
  • Pulmonaires dans 15 %, dans ce cas, les cellules tumorales atteignent les poumons en empruntant les veines iliaques puis la veine cave inférieure, dans le cas du cancer du rectum, ou après avoir franchi le filtre hépatique
  • Plus rarement, osseuses ou cérébrales, dans 5 % des cas. 

Les métastases cérébrales

L’augmentation de l’incidence de métastases cérébrales secondaires est liée à un allongement de la survie globale depuis l’introduction de l’oxaliplatine, de l’irinotécan et de thérapies ciblées. Cette incidence reste néanmoins faible de l’ordre de 2 à 3 %. Les métastases cérébrales surviennent généralement à un stade tardif, multimétastatique.

EN CAS DE RÉCIDIVE

Locales

Le cancer colorectal, une fois traité, peut parfois récidiver au même endroit ou près du site initial de la tumeur. La rechute locale peut survenir sur l’emplacement même de l’anastomose qui est l’endroit où les deux sections du côlon sont ressoudées après la chirurgie d’exérèse du cancer.
Cet événement est peu fréquent. Les rechutes locales sont un peu plus fréquentes dans les cancers rectaux que dans les cancers du côlon.

A distance

Le cancer colorectal peut aussi rechuter sur un site à distance de la tumeur initiale. Dans ce cas cela s’appelle une métastase. Le foie et les poumons sont des sites fréquents de métastases du cancer colorectal.

Le processus de cancérisation

DES MUTATIONS GÉNÉTIQUES

Le séquencement du génome des cancers humains à permis de d'identifier des mutations somatiques affectant 848 gènes, à partir desquels 140 contribuent au phénotype "cancer". Par exemple, les cellules d'un cancer colorectal présentent au moins 15 gènes mutés. A ces 15 gènes mutés, ont peut ajouter 61 autres gènes qui apparaissent parfois. 

INSTABILITÉ GÉNÉTIQUE DES CELLULES DU CÔLON 

La perte de la stabilité génomique est un facteur important dans la promotion de l'oncogenèse. Elle a deux origines possibles, non exclusives

  • Une instabilité chromosomale s'amplifiant au cours de mutations successives :
    • Des mutations affectant le gène APC
    • Une méthylation du géne promoteur MGMT
    • Des mutations du gène KRAS
    • Des mutations, affectant le gardien du génome, le p53
  • Une instabilité microsatelittaire due à une anomalie des gènes responsables de réparation de l'ADN ( mimatch-repair genes ) se traduit par une incapacité à réparer les erreurs lors de la réplication de la molécule d'ADN.  Cette instabilité microsatellitaire peut être, elle même, la conséquence :
    • D'une anomalie héréditaire portant sur les gènes MLH1 , MSH2 ou MSH6
    • D'une mutation acquise de la méthylation, portant sur le gène MLH1
    • Des mutations affectant le BRAF  
  • D'une anomalie acquise et un phénotype aboutissant à une méthylation des ilots CpG de la molécule d'ADN. 

UNE RÉPARATION DÉFAILLANTE DE L'ADN

Ces mutations affectant le gène MMR ( mismatch repair) et les gènes hMSH2 , hMLH1 et hMSH6 aboutissent à une incapacité du système de réparation à corriger les erreurs de replications de l'ADN.

L'indisponibilité du système de réparation aboutit à une accumulation des mutations surtout au niveau des séquences d'ADN courtes répétitives, non-codantes, appelées microsatellites.
Ceci débouche sur une instabilité microsatellitaire ( MSI pour microsatellite instability) .
Les tumeurs ayant un phénotype associé à une déficience du MMR sont appelées tumeurs à forte instabilité microsatellitaire ( MSI-H ) et sont retrouvées chez environ 15 % des patients présentant un cancer colorectal sporadique.

LA RECHERCHE TRANSLATIONNELLE

L’analyse de l’ADN tissulaire prélevé à différentes étapes de la cancérogenèse colique a permis de suivre les mutations contribuant à l’émergence d’un clone cellulaire tumoral capable de prolifération et d’invasion des tissus voisins.

 

POUR NOUS RÉSUMER...

La carcinogenèse du cancer colorectal est un processus en étapes successives. Ces étapes impliquent des mutations

  • De certains gènes suppresseurs de tumeur comme les gènes  APC , DCC et p53
  • D’oncogènes, comme le K-ras

Chacune de ces étapes donne naissance à une population cellulaire dont la croissance est de plus en plus anarchique

 

 

 

MUTATIONS CONDUISANT DE LA CELLULE NORMALE À LA CELLULE MALIGNE 

  • Adénome débutant (petit polype) 
    • Perte d’allèle sur le chromosome 5, mutation du gène APC
      • Adénome (gros polype) 
        • Mutation sur les chromosomes 12 et 18 avec parfois mutation du gène K-ras
          • Adénocarcinome
            • Mutation du gène DCC; perte d’allèle sur le chromosome 17 puis 18
              • Mutation du gène suppresseur de tumeur p53

 

  

@ Pour en savoir plus : LES ÉTAPES DE LA CANCÉRISATION

DEUX MALADIES DIFFÉRENTES ?

LE CANCER DU CÔLON GAUCHE

Ses caractéristiques

L’incidence du cancer du colon gauche est supérieure à celle du cancer colique droit. De plus, la moitié des cancers coliques gauche sont localisés au sigmoïde.
Les cancers du côlon gauche et du sigmoïde se caractérisent par une prédominance masculine qui apparaît au-delà de 65 ans. Ils sont, en moyenne de meilleur pronostic que les cancer affectant le côlon droit.

Sa génomique

L’étude des altérations génétiques montre que dans plus des trois quarts des cas, elles correspondent au groupe des tumeurs LOH+ ( Loss Of Heterozygosity ) .
Les anomalies génétiques se caractérisent par des pertes alléliques notamment sur le bras court du chromosome 17 et le bras long du chromosome 18, associé à une hyperploïdie.

LE CANCER DU CÔLON DROIT

Ses caractéristiques

Le sexe ratio des cancers du cæcum, du côlon droit et du côlon transverse est voisin de 1 dans tous les groupes d’âge. En revanche, le cancer du côlon droit prédomine chez la femme entre 70 et 80 ans. L’augmentation d’incidence avec l’âge est plus marquée pour les cancers du côlon droit que pour les cancers du côlon gauche.

Sa génomique

Les anomalies génétiques sont plus rares, seulement dans moins de la moitié des cas. Un tiers des cancers du côlon droit présentent un taux élevé d’erreurs de réplication des loci microsatellitaires ; c’est le groupe des cancers RER+. Ce type d’altérations est pratiquement absent dans le côlon gauche.

Mise à jour

28 novembre 2018