L'hématopoïèse

Définition

L’hématopoïèse est l’ensemble des mécanismes impliqués dans la production des différentes cellules sanguines à partir de la cellule souche hématopoïétique, incluant :

  • Des structures dédiées à la croissance des cellules de l’hématopoïèse, c’est-à-dire un micro environnement spécifique,
  • Un auto-renouvellement des cellules souches de l’hématopoïèse,
  • La différenciation vers l’une ou l’autre des cellules du sang,
  • L’intervention de facteurs de croissance

Produire tous les jours des milliards de cellules sanguines...

Pour comprendre ce qui se passe lors d’une leucémie myéloïde chronique il est utile de présenter l’hématopoïèse qui est l'ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement continu et régulé des cellules sanguines du sang périphérique :

  • Les globules rouges ou hématies,
  • Les différentes familles de globules blancs ou leucocytes
  • Les plaquettes.

C'est un phénomène physiologique, dynamique et continu qui assure une production quotidienne de 10 000 milliards de cellules sanguines. Ceci correspond, à la production par seconde de plus de 2 millions d’hématies,  d'environ 1 million de plaquettes et de 500 000 polynucléaires.
Cette activité considérable de production est assurée par une petite population de cellules de la moelle osseuse appelées cellules souches hématopoïétiques.

Renouveler des milliards de cellules à vie relativement courte...

LE SIÈGE DE L'HÉMATOPOÏÈSE

Il varie au cours de la vie. Chez le fœtus, elle s'effectue au niveau du tissu conjonctif embryonnaire jusqu'au 2 ème mois. Elle est localisée dans le foie et la rate du 2 ème au 6 ème mois. Elle devient médullaire (dans les os) à partir du 4 ème mois ce qui coïncide avec le développement des ébauches des os.
Après la naissance l'hématopoïèse normale est localisée exclusivement dans la moelle osseuse.

LA MOELLE OSSEUSE HÉMATOPOÏÉTIQUE

Chez l'adulte

Elle est localisée dans les os plats comme le sternum, les côtes, les vertèbres, les os du bassin (iliaques) et dans les épiphyses des os longs. Jusque l'âge de 5 ans, tous les os ont une activité hématopoïétique.
Elle est constituée d'un réseau de fibrilles et est vascularisée par des vaisseaux sanguins particuliers : les sinus. Elle contient des cellules graisseuses et du tissu hématopoïétique (moelle rouge) dans lequel se trouvent les cellules souches hématopoïétiques totipotentes ou cellules souches primitives.

Les cellules souches « multipotentes »

Elles sont ainsi dénommées car elles peuvent donner naissance aux trois lignées de cellules retrouvées dans le sang périphérique : les globules blancs, les globules rouges et les plaquettes.

Les diverses fonctions de la moelle osseuse


Outre sa fonction d'organe producteur de cellules sanguines, la moelle se comporte également comme un organe lymphoïde primaire car elle assure la différenciation et la maturation des lymphocytes B, impliqués dans la défense de l’organisme contre les agents infectieux.

LA PRODUCTION

Les cellules sanguines sont très nombreuses dans le sang périphérique. Ces cellules sont, pour la plupart d'entre elles, très différenciées et représentent les éléments terminaux et fonctionnels des trois lignées sanguines. Elles n'ont pas ou peu de possibilités de synthèse protéique et de division cellulaire. Les globules rouges, les hématies et les plaquettes n'ont même pas de noyau cellulaire ! De plus, leur durée de vie est courte :

  • Un à trois jours pour les polynucléaires (globules blancs).
  • Une semaine pour les plaquettes
  • Quatre mois pour les hématies

Ceci implique un renouvellement particulièrement rapide.

LA RÉGULATION

L'hématopoïèse doit être contrôlée très finement afin de maintenir, en dépit des variations de consommation importantes liées à des circonstances pathologiques, comme une hémorragie, nécessitant la production rapide de globules rouges ou une infection, impliquant la production de globules blancs, le nombre de cellules sanguines à peu près constant. Cette régulation repose sur des mécanismes cellulaires et humoraux (facteurs de croissance) qui peuvent être stimulateurs ou inhibiteurs de l'hématopoïèse.

Les cellules souches hématopoïetiques et les autres...

HISTORIQUE

C'est un médecin russe Alexander Maksimov (1874-1928) qui a proposé pour la première fois, lors du congrès de la société hématologique de Berlin, le terme de « cellules souches »

LES CELLULES MULTIPOTENTES


Toutes les cellules du sang sont produites à partir d'une même cellule indifférenciée dite cellule souche multipotente ou cellule souche primitive qui a la capacité de reconstituer à long terme toutes les lignées de l'hématopoïèse.
Elles s'auto-renouvellent et évoluent vers la pluripotence, c'est-à-dire, une spécialisations des lignées.

ELLES SONT ESSENTIELLEMENT DANS LA MOELLE OSSEUSE

Elles sont localisées dans la moelle osseuse mais certaines peuvent passer temporairement dans le sang. Elles ne représentent que 0,01 à 0.05 % des cellules médullaires et ne sont pas identifiables morphologiquement.
Elles sont, pour la plupart quiescentes, en dehors du cycle cellulaire, en stade G0.
Les cellules souches LT - CSH de longue durée : CD133+, CD34- CD 38- (LT =Long Term) qui se différencient en ST- CSH de courte durée : CD133+, CD34+ CD 38- (ST = Short Term). Les ST-CSH se différencient en un progéniteur multipotent (MP)
Elles possèdent à leur surface des protéines spécifiques, ou CD (Cluster of Differentiation) , reconnaissables par anticorps monoclonaux.
Elles sont résistantes aux médicaments cytotoxiques de chimiothérapie, à l'irradiation et à la congélation, propriété utilisée pour les greffes de moelle osseuse. 

LEURS PROPRIÉTÉS

Les cellules souches possèdent deux propriétés caractéristiques. Elles peuvent à la fois s'auto-renouveler et se différencier.

 L'auto-renouvellement

C'est une multiplication des cellules multipotentes sans différenciation. Cela permet de maintenir intact le stock de cellules souches primitives et donc de maintenir le potentiel de l'hématopoïèse.

La différenciation

C'est la capacité des cellules multipotentes, sous l'influence de facteurs de croissance, de se diviser et de s'engager, de façon irréversible, vers une ou plusieurs lignées.
La cellule perd alors sa multipotence pour devenir un progéniteur ou une cellule souche engagée.

LA RÉGULATION DU SYSTÈME

Lors d'une hématopoïèse normale, il existe un équilibre entre la production des cellules souches par division cellulaire (auto-renouvellement) et la perte des cellules souches par engagement vers les lignées cellulaires (différenciation).

LEUR DEVENIR ...

Sous l'influence de facteurs de croissance spécifiques, la cellule souche multipotente va s'engager dans la différenciation d'une lignée cellulaire. Elle devient alors un progéniteur ou cellule souche pluripotente différenciée ou engagée.
Au terme de plusieurs divisions les cellules souches engagées perdent progressivement leur potentiel de différenciation. Les progéniteurs deviennent alors des précurseurs spécifiques d'une seule lignée sanguine. Ces cellules sont alors les précurseurs identifiables sur un prélèvement de moelle osseuse.
Ces précurseurs se divisent et mûrissent (maturation) pour donner naissance à des cellules fonctionnelles. Ils correspondent à la majorité des cellules visibles sur un prélèvement moelle osseuse par de ponction sternale ou par une biopsie ostéomédullaire (BOM). La maturation terminale aboutit aux cellules matures fonctionnelles qui passent dans le sang.

Les progéniteurs

LA DIFFÉRENCIATION

La première différenciation d'une cellule souche multipotente, après sa mise en cycle cellulaire de division, se fait soit vers la lignée lymphoïde qui produit les lymphocytes, soit vers la lignée myéloïde qui aboutit aux polynucléaires, aux monocytes, aux plaquettes et aux hématies.
La cellule multipotente devient alors un progéniteur ce qui veut dire qu'elle a perdu sa capacité de se différencier en n'importe quel type cellulaire. C'est un compartiment quantitativement plus important, environ une cellule multipotente pour 1 000 cellules.

LES PROGÉNITEURS COMMUNS
 
La nomenclature

Chaque nom de progéniteur est défini par l'association d'un préfixe et de lettres représentant des abréviations anglaises :

  • Du préfixe CFU ( Colony Forming Unit )
  • De(s) lettre(s) qui caractérisent les lignées dont elles gardent le potentiel de différenciation, comme, par exemple : "GEMM" = Granuleuse, Érythrocytaire, Macrophage et Mégacaryocyte ou "L" pour lymphocytes.

Leurs caractéristiques

Ils sont morphologiquement non reconnaissables.
Ils ont perdu totalement leur capacité d’auto-renouvellement. Les cellules sont en cycle et ont acquis la capacité de différenciation.
Ils sont sensibles aux facteurs externes ainsi qu'aux facteurs de croissance médullaires.

Les progéniteurs pluripotents

Ils sont communs à plusieurs lignées, myéloïde ou lymphoïde, puis deviennent spécifiques des lignées lorsqu'ils deviennent progéniteurs engagés.

Les progéniteurs engagés


Ils perdent progressivement leur capacité d'auto-renouvellement au fur et à mesure de leur avancement dans la différenciation.
Ils restent peu nombreuses et non identifiables morphologiquement.
Ils acquièrent les marqueurs immunologiques CD33+ et HLA-DR en plus du CD34+ déjà présent au stade de cellule souche multipotente

La cellule souche lymphoïde (progéniteur commun lymphoïde - CFU-L)

Elle possède la potentialité de différenciation vers trois types de cellules :

  • Les lymphocytes T, CD4+ ou CD8+, après le passage dans le thymus
  • Les lymphocytes B
  • Les cellules "tueuses" NK pour Natural Killer

La cellule souche myéloïde (progéniteur commun myéloïde - GFU-GEM)

Cette cellule va poursuivre son programme de différenciation et donner naissance à des progéniteurs encore plus engagés.

Les précurseurs des cellules du sang périphérique

LES PRÉCURSEURS HÉMATOPOÏÉTIQUES

Ce sont les premières cellules morphologiquement identifiables de chaque lignée sanguine. Les précurseurs se trouvent dans la moelle osseuse et sont explorés par les techniques du myélogramme et de la ponction biopsie ostéomédullaire (BOM).
Ce ne sont plus des cellules souches, car elles ont perdu toute capacité d'auto-renouvellement.
Les précurseurs engagés ont pour buts la multiplication et la maturation cellulaire.  

LE COMPARTIMENT DE PROLIFÉRATION

Les précurseurs des lignées sanguines les plus immatures portent un suffixe en blaste . Les précurseurs des lignées principales sont ainsi dénommés :

  • Les lymphoblastes, précurseurs des lymphocytes
  • Les myéloblastes, comme précurseurs des polynucléaires (l’image montre un myéloblaste que se caractérise par un très gros noyau)
  • Les proérythroblastes, précurseurs des globules rouges (hématies)
  • Les mégacaryoblastes, précurseurs des plaquettes
  • Les monoblastes, précurseurs des monocytes lesquels se différencient en macrophages fonctionnels qui migrent vers le compartiment tissulaire

LE COMPARTIMENT DE MATURATION

Les précurseurs avec le suffixe blaste , normalement mûrissent et se transforment en cellules plus matures dont le suffixe devient alors cyte . Ces cellules sont plus mûres. Les modifications morphologiques liées à la maturation des cellules sanguines sont communes aux trois lignées :

  • La diminution de la taille des cellules
  • La diminution de la taille du noyau de la cellule (diminution du rapport nucléo-cytoplasmique)
  • La disparition des nucléoles
  • La condensation de la chromatine au niveau du noyau de la cellule. Si l’on compare l’image d’un myélocyte, à celle d’un myéloblaste, plus haut, on reconnaît la diminution de la taille du noyau et la condensation des composants de ce dernier.

L'ensemble de ce processus de maturation dure environ 14 jours, notion importante pour la surveillance des traitements de chimiothérapie.

Les cellules matures

LE MURISSEMENT FINAL

Pour chaque lignée cellulaire il induit également des modifications spécifiques :

  • L’aspect du noyau se modifie et devient polylobé pour certains globules blancs, d'où le terme erroné de « polynucléaire » qui tendrait à dire que la cellule à « plusieurs noyaux ».
  • L'aspect du cytoplasme se transforme, avec l'apparition de granulations spécifiques à chaque type de polynucléaires : polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, basophiles. Par exemple, sur l’image de ce polynucléaire, les granulations du cytoplasme apparaissent « rouges », il s’agit d’un « polynucléaire éosinophile ».
  • Les protéines constituant la membrane extérieure des cellules se modifient avec apparition de protéines membranaires spécifiques, les « CD » (Cluster of Differenciation), reconnaissables par les anticorps monoclonaux spécifiques.

DANS LE SANG PÉRIPHÉRIQUE…

Seules les cellules « mûres » fonctionnelles, vont passer dans le sang. Il s'agit des polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles, des hématies, des plaquettes, des lymphocytes et des monocytes.
Pour la plupart de ces cellules, le sang ne représente qu'un lieu de passage et de transport entre leur lieu de production (la moelle) et le lieu de leurs fonctions (les tissus). Les lymphocytes et les monocytes seront, de plus, capables de nouvelles différenciations après leur séjour dans le sang périphérique.

Les cellules circulantes du sang périphérique

  • Hématie = hémoglobine pour le transport de l’oxygène
  • Neutrophile = granulations (phagocytose)
  • Monocyte = phagocytose en se transformant en macrophage et intervention dans l’immunité
  • Lymphocytes = intervention dans la réponse immune.
  • Plaquettes = molécules de membrane et granulations pour l’hémostase

La hiérarchie

  • Les cellules souches multipotentes
  • Les progéniteurs
  • Les précurseurs
  • Les cellules matures

La régulation de l'hématopoïèse

FAIRE FACE AUX BESOINS...

Elle est essentielle pour maintenir, en dépit des variations de consommation importantes liées à des circonstances pathologiques, comme une hémorragie, nécessitant la production rapide de globules rouges ou une infection, impliquant la production de globules blancs, le nombre de cellules sanguines à peu près constant. Cette régulation repose sur des mécanismes cellulaires et humoraux (facteurs de croissance) qui peuvent être stimulateurs ou inhibiteurs de l'hématopoïèse.
Les cellules souches de la moelle constituent la base indispensable à une hématopoïèse efficace.

UNE RÉGULATION FINE

Les éléments régulateurs

Ils jouent également un rôle important pour obtenir une hématopoïèse correcte et régulée
Outre les cellules de l’hématopoïèse, les organes hématopoïétiques sont constitués d’un stroma ou microenvironnement, qui comporte une composante cellulaire et une matrice extra cellulaire.
La composante cellulaire comprend, des fibroblastes spécialisés, des adipocytes, dérivés des myofibroblastes, des macrophages, des lymphocytes, des cellules endothéliales (des capillaires et des sinusoïdes), des cellules souches de divers types, donnant naissance à des cellules du mésoderme et divers types de cellules germinales, mais non hématopoïétiques.
Les diverses cellules stromales sont une source de facteurs de croissance, et les contacts cellules stromales sont nécessaires.
Une matrice extra cellulaire est composée de diverses protéines fibreuses, glycoprotéines et protéoglycanes qui sont produites par les cellules stromales. Elle procure aux cellules souches les conditions anatomiques et intercellulaires satisfaisantes pour assurer l'hématopoïèse. Les matrices extracellulaires permettent l'adhésion des cellules souches, en particulier grâce au collagène.
Les vitamines et les oligo-éléments sont indispensables à l'hématopoïèse. Certains, comme la vitamine B12 et l'acide folique, sont nécessaires à la synthèse de l'ADN et donc à la division cellulaire. D'autres, comme le fer, sont nécessaires à la fabrication de protéines spécifiques de lignées, comme la synthèse de l'hémoglobine.

Les facteurs de croissance médullaires

Ce sont des substances (glycoprotéines) qui agissent comme des hormones.
A l'exception de l'érythropoïétine (EPO), tous les facteurs de croissance sont synthétisés par un grand nombre de cellules présentes dans divers organes : cellules endothéliales, fibroblastes, monocytes / macrophages, lymphocytes.
Ils portent aussi le nom de cytokines et pour ceux synthétisés par les lymphocytes, de lymphokines et d'interleukines (IL). Ces cytokines reconnaissent leurs cellules cibles par l'intermédiaire de récepteurs membranaires spécifiques.

Les facteurs multipotents
Ils permettent la survie et la différenciation des CSH. Ce sont l’IL 3 et le GM-CSF (Colony Stimulating Factor) que l’on retrouve a tous les stades de différenciation de la lignée myéloïde.

Les facteurs de promotion
Ils augmentent le nombre de CSH et les sensibilisent à l'action des autres facteurs de
croissance. Ce sont principalement l'IL1, l'IL4, l’IL6 et le SCF (Stem Cell Factor) .

Les facteurs restreints
Ils agissent sur les cellules souches déjà engagées en favorisant la multiplication cellulaire et la maturation des précurseurs. Ce sont le G-CSF, le M-CSF, l'IL4, l'IL5, l'IL6, l'IL7, l'EPO et la TPO.

Les examens pour explorer les compartiments de l'hématopoïèse

  • Sang
    • Cellules matures
    • Hémogramme ou NFS
  • Moelle
    • Précurseurs
    • Myélogramme : richesse, répartition des lignées
  • Moelle/sang
    • Progéniteurs : cultures clonogéniques (7j - 14 j), numération des cellules CD34+
    • Cellules souches : cultures à long terme

Mise à jour

12 décembre 2018