Les moyens diagnostiques

LA RECHERCHE FONDAMENTALE

LES GÈNES DE FUSION

La mise en évidence récente de gènes de fusion dans une majorité de cancers de la prostate représente un progrès important dans la connaissance biologique de ces tumeurs. Les gènes de fusion impliquent une partie du  TMPRSS2 , gène régulé par les androgènes et d’un membre de la famille du facteur de transcription ETS, qui est soit ERG (21q22.2), soit ETV1 (7p21.2), soit ETV4 (17q21). Le taux de mutation concernerait 70 % des malades et plus spécifiquement les mutations suivantes :

  • TEMPRSS2-ERG dans 50 à 70 % des cas,
  • TEMPRSS2-ETV1 dans 5 % des cas,
  • TEMPRSS2-ETV4 dans 1 % des cas


G84E


Dans près de 5 % des cas de cancer de la prostate, la mutation G84E d’HOXB13 a été mise en évidence chez au moins un membre de la famille. La mutation est présente dans 2,2 % des cas de cancer diagnostiqués avant l’âge de 55 ans et chez 2,2 % des patients ayant des antécédents familiaux.
Les résultats d'une étude à grande échelle ont permis d'établir que la mutation G84E d’HOXB13 était un facteur de risque de survenue d'un cancer de la prostate.

LES MARQUEURS MOLÉCULAIRES


La détection d’un taux de méthylation aberrant de séquences promotrices à partir de l’ADN des cellules circulantes de l’organisme a été proposée comme marqueur diagnostique du cancer de la prostate. Au décours de la carcinogenèse, les cellules cancéreuses prolifèrent de façon anarchique et totalement anormale. Le cycle apoptotique est perturbé. L’un des phénomènes mis en cause dans l’altération des mécanismes de régulation cellulaire est l’hyperméthylation aberrante d’ilôts CpG de l’ADN, correspondant à des séquences promotrices de gènes clés. Il s’agit notamment de gènes suppresseurs de tumeur ou de gènes impliqués dans la réparation des mésappariements de l’ADN.
Ces gènes sont hyperméthylés dans les cellules cancéreuses et, par voie de conséquence, inactivés, alors que le reste du génome est hypométhylé et donc, hyperexprimé.
Une étude a cherché à mettre en évidence l’hyperméthylation de gènes impliqués dans la carcinogenèse du cancer de la prostate au cours de l’évolution de la maladie. Les patients à risque de progression ont un taux de méthylation aberrant dans les cellules circulantes plus élevé que ceux qui n’évoluent pas.
Au moment du diagnostic, le taux de méthylation de 4 gènes était particulièrement élevé dans les 2 groupes de cancer de la prostate par rapport aux sujets contrôles : GSTP1 , RASSF1a , APC et RARβ .
 La progression du niveau d’hyperméthylation au cours de la maladie pourrait être utilisée de surcroît comme marqueur génétique précoce de la récidive (en amont du PSA) afin d’identifier rapidement les patients susceptibles de progresser.

La « vélocité » du taux de PSA


Sous ce terme compliqué, les spécialistes entendent l’étude de l’évolution du taux de PSA sur une période donnée. Une étude récente publiée a été l’influence sur le pronostic de l’augmentation du taux du PSA chez des patients devant être opéré d’un cancer de la prostate. Cette étude a démontré qu’une augmentation annuelle de plus de 2 ng/ml avait une valeur pronostique importante. De ce fait, une élévation annuelle dépassant 2 ng/ml justifie une surveillance renforcée.

L’EPCA-2


C’est une protéine de la matrice nucléaire associée au cancer de la prostate. Cette protéine est régulièrement retrouvée sans le sérum des patients atteints d’un cancer de la prostate, excepté chez les survivants sans récidive. De plus, l’EPCA-2 est spécifique du cancer et n’est pas retrouvé en cas d’hypertrophie bénigne de la prostate

Les tests urinaires

LE CONTEXTE

C’est une idée ancienne qui vient récemment d’être remis à l’ordre du jour. Les quatre marqueurs proposés sont le GOLPH2, le SPINK1, le PCA3 et le gène de fusion TMPRSS2: ERG. Une équipe de chercheurs américains a montré qu’une analyse par le test urinaire multiplex des quatre marqueurs urinaire possède une spécificité de 76 % et une valeur prédictive de 80 %, supérieures à celle du dosage du PSA.

LE TEST PCA3

De quoi s'agit-iI ?

Ce test a pour principe la détection de l’ARN messager (mARN) du gène
PCA3 à partir des cellules urinaires.
Ce gène est surexprimé dans 95 % des cancers de la prostate.

La valeur du score PCA3

Il a été évaluée à cet effet dans une étude européenne multicentrique et prospective.  Dans le groupe qui a effectivement présenté un cancer de la prostate à l’histologie, le score PCA3 était significativement plus élevé par rapport au groupe de patients qui n’avaient pas de cancer.

En pratique...

Ce test est déjà disponible sur le marché en France et en Europe. Ce test, coûteux, environ 500 € et non remboursé, a pour objectif de fournir un score d’aide à la décision pour la réalisation de biopsies.

D'autres tests en cours de validation...

PHi

Test sanguin
PHI = [-2]pro-PSA / PSA libre x √PSA total

Pourrait contribuer à l’amélioration de la sélection des patients candidats à une biopsie prostatique, à une surveillance active ou à une prostatectomie totale

4Kscore

Test sanguin
Combinaison dans un algorithme de résultats de 4 kallikréines et de données cliniques

Pourrait contribuer à l’amélioration de la sélection des patients candidats à une biopsie prostatique 
Permettrait la prédiction de l’agressivité tumorale sur pièce de PT 
Pouvoir discriminant similaire à celui de l’index PHI et supérieur à celui du PSA total.

MiPS (PCA3 + T2 score)

Test urinaire (massage prostatique)
Score PCA3 : concentration de l’ARN du PCA3 / PSA
T2 score : concentrations des ARNm TMPRSS2 : ERG / PSA 

Pourrait contribuer à l’amélioration de la sélection des patients candidats à une biopsie prostatique

Oncotype DX (GPS)

Test tissulaire (PT ou BP)
Signature moléculaire de 17 gènes (12 spécifiques du cancer et 5 de référence)

Permettrait la reclassification des patients candidats à une surveillance active.

Prolaris

Test tissulaire (PT ou BP)
Signature moléculaire de 46 gènes (31 spécifiques du cancer et 15 de référence)

Permettrait de prédire la progression biochimique à 10 ans après prostatectomie, chez les patients à risque clinique faible
Valeur pronostique de la mortalité spécifique du cancer de la prostate à 10 ans après traitement conservateur.

Decipher

Test tissulaire (PT) Signature moléculaire de 22 gènes

Valeur pronostique indépendante en termes de survenue de métastases après prostatectomie ou après progression biochimique ou après radiothérapie adjuvante
Permettrait de prédire la progression biochimique et la mortalité spécifique du cancer de la prostate

Rechercher les métastases ganglionnaires...

LE CONTEXTE

Une des raisons des récidives biologiques observée dans plus du tiers des patients après une prostatectomie radicale est la présence d’adénopathies (ganglions) métastatiques méconnues lors de l'intervention.
Ces adénopathies sont très difficiles à mettre en évidence car ni le scanner ni la tomographie par émission de positons (TEP) à la 11 C choline n’en permettent une détection satisfaisante.

UNE NOUVELLE MÉTHODE UTILISANT LA TEP...

Des spécialistes allemands, utilisant le Pet-scan à la 18 F-fluoro-éthylcholine, on comparé les résultats de cet examen avec ceux du curage ganglionnaire réalisé devant une ré-ascension du PSA à > 0,2ng/ml après l'opération, valeur seuil qui définit la récidive biologique.
Une TEP positive avec un PSA > 2ng/ml serait un facteur prédictif de métastase ganglionnaire après récidive biologique de cancer de la prostate.

l’IRM multiparamétrique

Une étude récente (PROMIS) a confirmé l’apport d'une nouvelle technique d'imagerie médicale, l’IRM multiparamétrique, qui, utilisée avant les biopsies pour le diagnostic des cancers significatifs de score de Gleason 7, avec une longueur d’atteinte biopsique supérieure ou égale à 6 mm.

La biopsie liquide

EN BREF...

Une biopsie liquide est l’analyse d’un échantillon de sang à la recherche de plusieurs facteurs circulants comme les cellules tumorales circulantes, l’ADN tumoral libre circulant, ou d’autres facteurs, comme les micro-ARN plasmatiques, permettant la détection de biomarqueurs diagnostiques ou pronostiques chez des patients atteints d’un cancer.

SON INTÉRÊT

Tout d'abord, elle est utilisable même si le centre ne dispose pas de fragments de la tumeur cancéreuse. De plus, cette technique, permet d'obtenir des résultats sous 48 heures ce qui est un point important pour la prescription d’une thérapie ciblée.

DEMAIN

La biopsie liquide pourrait être utilisée pour suivre l’efficacité des thérapies ciblées ou pour détecter de manière précoce l’apparition de résistances.

Mise à jour

9 décembre 2018