Les nouvelles molécules

De chimiothérapie conventionnelle

LE CONTEXTE

Comme nous l'avons vu, la leucémie lymphoïde chronique est une hémopathie difficile à prendre en charge, pour deux raisons principales

  • Son évolution clinique est très variable, depuis une maladie indolente compatible avec une espérance de vie normale  sans traitement, jusqu’à une maladie évoluant en moins de 3 ans quelle que soit le traitement utilisé
  • Ses caractéristiques propres : l’absence d’apoptose est le mécanisme principal d’accumulation des cellules malignes ce qui explique que la chimiothérapie conventionnelle a une efficacité plus limitée que dans d’autres hémopathies plus prolifératives.


LES NOUVEAUTÉS

La pentostatine

C'est la 2-déoxycoformycine.
Cette molécule a été utilisée dans les formes avancées et résistantes aux chimiothérapies conventionnelles. Ce médicament est efficace mais entraîne un déficit immunitaire T prolongé avec une augmentation du risque d'infections.

Lasapacitabine

C'est un pro-drogue analogue nucléosidique qui interfère avec la synthèse de l'ADN
Il est en cours d'évaluation en association avec le rituximab et le cyclophosphamide.

LES INHIBITEURS DE LA PI3K

LE ZYDELIG™

Son mode d'action


L'idelalisib est un inhibiteur de la PI3K delta, une protéine qui est surexprimée dans de nombreuses tumeurs malignes à cellules B et qui joue un rôle dans la survie, prolifération et migration de ces cellules cancéreuses.

Ses indications thérapeutiques

Ce médicament, actif par voie orale, vient d’être homologué pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique récidivante, le lymphome folliculaire et le lymphome lymphocytaire à petites cellules.

LE DUVELISIB


C'est un inhibiteur actif par voie orale de deux isoformes : PI3Kδ et PI3Kγ.
Le premier résultats dans les formes réfractaires incluant les formes cytogénétiques de mauvais pronostic de la maladie sont encourageants.
L'étude de Phase 3 "DUO" a montrer un impact significatif sur la survie et devrait prochainement homologué.

Le Venclyxto™ (vénétoclaxe)

 SON MODE D'ACTION

Le vénétoclax est un puissant inhibiteur sélectif de la protéine anti-apoptotique BCL-2 (B-cell lymphoma 2) et se comporta ainsi comme un inducteur d'apoptose.
Une surexpression de BCL-2 a été mise en évidence dans les cellules de la LLC. Cette surexpression est impliquée dans la survie des cellules  tumorales et est associée à la résistance à la chimiothérapie.
Le vénétoclax se lie directement au sillon de liaison du domaine BH3 de BCL-2, en déplaçant les protéines pro-apoptotiques contenant le motif BH3 telles que BIM, pour initier la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe ( MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization ), l'activation des caspases et l'apoptose.

SON EFFICACITÉ

Dans les études pré-cliniques, vénétoclax exerce son activité cytotoxique sélectivement sur les cellules tumorales surexprimant BCL-2 associé à l'apoptose.
Des résultats importants ont été obtenus chez des malades réfractaires à la fludarabine et présentant une délétion du chromosome 17p (LLC 17p).
En monothérapie ou en association avec le rituximab, les études cliniques ont permis de montrer un taux de réponses complètes de 20%. De plus, chez 69 % des patients ainsi traités, la maladie n'avait pas progressé après un suivi de 15 mois.
Plus récemment, une étude portant sur l'association vénétoclax et ibrutinib [inhibiteur de la protéine Btk (Bruton tyrosine kinase] a montré l'efficacité de cette association en première ligne chez des patients âgés.


SES INDICATIONS

Il est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC),  avec une délétion 17p ou une mutation TP53 , en échec ou inéligibles à un traitement par au moins un inhibiteur du BCR, sans délétion 17p ou mutation TP53, après un traitement de référence et en échec ou inéligibles à un traitement par un inhibiteur du BCR.
En France il bénéficie d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU) de cohorte.

EN PRATIQUE...


La dose initiale de vénétoclaxe est de 20 mg une fois par jour pendant 7 jours. Celle ci est augmentée progressivement sur une période de 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne recommandée de 400 mg.

Les inhibiteurs de SMO

LE PRINCIPE

Le recepteur PTCH1 (patched homolog 1) lorsqu'il n'est pas activé par la protéine hedgehog, inhibe le récepteur SMO (smoothened homolog).
Le récepteur SMO lorsqu'il est libéré de la freination par PTCH1 provoque une activation de facteurs de transcription conduisant à la production de facteurs de croissance tumoraux.
La voie de signalisation hedgehog est active pendant l'embryogenèse mais également dans certaines tumeurs.

LE VIMODEGIB (ERIVEDGE™)

C'est un inhibiteur de SMO qui est actuellement homologué pour le traitement des cancers de la peau basocellulaires.
Une étude de Phase 2 (VISMOLY) évalue l'intérêt de cette molécule pour le traitement des formes réfractaires de la maladie.

D’AUTRES MOLÉCULES…

CIBLANT UNE TYROSINE KINASE...

L'alcalbrutinib

C'est un inhibiteur de seconde génération, sélectif et irréversible de la tyrosine kinase (TKI) Bruton .
Les premiers résultats de la recherche clinique montrent une efficacité et une tolérance acceptable.

L'entospletinib


C'est un inhibiteur  d'une tyrosine kinase appelée SYK qui joue un rôle important dans la transduction des messages de croissance dans les lymphocytes B.
Des premiers résultats de la phase 2 sont encourageants.

Les inhibiteurs de BRAF

Ils pourraient constituer une option thérapeutique.

LE DEPSIPEPTIDE (ROMIDEPSINE)

En bref...

C'est un inhibiteur de l’histone déacetylase actif par voie injectable qui permet d’arrêter les cellules en G0-1. Par cette action, il permettrait de réenclencher l’apoptose des lymphocytes et ainsi, lutter contre l’accumulation des lymphocytes.
Ce nouveau médicament a donné des résultats préliminaires intéressants. La tolérance semble acceptable.

Son statut
 
Ce médicament est homologué pour le traitement une forme rare de lymphome (lymphomes T périphériques) et est en Phase 2 de développement pour le traitement de la LLC.

Mise à jour

30 mai 2019