Une leucémie

La publication de P.H. Nowell & D.A. Hungerford //(Science 1960)//

LE PREMIER MARQUEUR CHROMOSOMIQUE...

Une anomalie chromosomique acquise, le chromosome dit de Philadelphie (Ph1), est caractéristique de la LMC. Le terme Philadelphie vient du fait que le raccourcissement du bras long du chromosome 22 a été décrit à Philadelphie, en 1960, par PH Nowell et DA Hungerford ( Science 1960;132:1497 ).
Cette translocation réciproque entre les bras longs des chromosomes 9 et 22 a constitué le premier marqueur chromosomique décrit dans une affection maligne.

LE CHROMOSOME PHILADELPHIE

Le chromosome Philadelphie est retrouvé chez 95 % des patients atteints d’une LMC et dans certaines leucémies aiguës myéloblastiques (LAM).
Cette anomalie chromosomique, acquise, est due à une translocation lors de la division cellulaire. Une translocation est un échange de matériel chromosomique entre des chromosomes non homologues, c'est-à-dire n'appartenant pas à la même paire. 

Le chromosome Philadelphie

UNE TRANSLOCATION MALHEUREUSE…

Elle se produit entre le grand bras du chromosome 9 (q34) et celui du chromosome 22 (q11).

Cette translocation, notée par les scientifique par la formule t(9;22)-(q34;q11), aboutit à la fusion de deux gènes normaux, ABL du chromosome 9 et BCR du chromosome 22. Les points de cassure se situent :  
  • Sur le chromosome 9 en amont de l’exon 2 de l’oncogène d'Abelson c-ABL localisé en position 9q34. Son nom est dérivé de son homologue viral, le gène Abelson ( v-ABL ), responsable d’une forme de leucémie chez la souris.
  • Sur le chromosome 22, au niveau du gène BCR ( Break Cluster Region ). Le gène BCR ,  positionné sur le bras long du chromosome 22, a été découvert en clonant la région appelée Major-Breakpoint Cluster Region d'où M-BCR où ont lieu la majorité des points de cassure.
Les circonstances de survenue d'un tel accident moléculaire

Ils restent inconnues. L'exposition à des radiations ionisantes a été retrouvée comme facteur de risque des LMC.
La proximité des deux gènes dans les cellules CD34+ est probablement un facteur favorisant. Cependant, ce réarrangement moléculaire acquis et spécifique ne paraît pas seul en cause dans la genèse de la maladie, la détection de transcrits de BCR-ABL chez des sujets sains, n'étant pas exceptionnelle.
 
UN GÈNE DE FUSION HYBRIDE BCR/ABL

Les conséquences

La translocation aboutit à un gène de fusion BCR/ABL qui est à l'origine de la synthèse de deux types d’ARN messagers (mARN) hybrides :
  • Dans 55-60 % des cas, entre l'exon 3 de BCR et l'exon 2 de c-abl
  • Dans 25-30 % des cas, entre l'exon 2 de BCR et l'exon 2 de c-abl 
L’ARN messager hybride
 

Cet ARN messager code alors pour une oncoprotéine p210(bcr/abl) à fonction tyrosine kinase (TK) qui stimule, en permanence, la division des cellules sanguines.

L'expression de l'oncoprotéine p210(bcr/abl)

Elle a deux effets, l'un prolifératif et l'autre anti-apoptotique, s'opposant à la destruction des cellules malignes, avec :
  • Une activation constitutive de signaux de transduction cellulaire mitogènes affectant  la voie RAS-MAP kinase, la voie JACK-STAT, la voie Myc, et la voie FAK, aboutissant à une stimulation de la prolifération cellulaire
  • Une réduction voire le blocage des fonctions d'apoptose via la voie du Bcl2 et celle de la phosphorylation de Bad
IL EST PRÉSENT DANS TOUTES LES LIGNÉES DE LA MOELLE OSSEUSE

Une expansion du compartiment myéloïde...

Comme le chromosome Philadelphie est présent dans toutes les lignées de la moelle osseuse, en particulier les précurseurs des globules blancs, polynucléaires, monocytes, lymphocytes, des globules rouges et des plaquettes, le réarrangement BCR/ABL entraîne ainsi l'expansion de l’ensemble du compartiment myéloïde.
La moelle osseuse fabrique alors des globules blancs à un rythme effréné et les déverse dans le sang et leur nombre va rapidement passer de 4 000 à 150 000 par mm 3 !

Par la suite...

La translocation BCR-ABL est la seule anomalie chromosomique détectable au cours de la phase chronique de la maladie. Ensuite, la progression vers la phase accélérée puis blastique s'accompagne d'autres anomalies génétiques. Ces nouvelles anomalies indiquent une instabilité génomique croissante comme la duplication du chromosome Philadelphie, l'apparition d'une trisomie 8 ou d'un isochromosome 17 lors de l'accélération. 

Mise à jour

14 avril 2012