L'immunothérapie

Augmenter l’immunité cellulaire antitumorale en levant l’inhibition des lymphocytes T...

L’association de thérapies curatives dont l’objectif est de détruire les cellules tumorales proliférantes en association avec une thérapie dont le but est de contrôler la maladie par l’immunothérapie pour prévenir la réactivation des cellules cancéreuses quiescentes

 

Les principes

CE QUE L'ON SAIT...

Les cliniciens ont depuis longtemps observé la régression spontanée, de vitiligos associés au mélanome et une augmentation de l'incidence cette maladie en cas d’immunosuppression.
Ces constations empiriques ont fortement suggéré l'existence probable d'une relation étroite entre système immunitaire et mélanome.

De plus, le talon d'Achille du cancer est le système immunitaire du sujet chez lequel il tente de se développer, d'où un fort rationnel pour augmenter les défenses contre cette maladie.

LES OPTIONS


L'immunothérapie passive

Cette technique de traitement est dominée par les anticorps monoclonaux dont plusieurs sont déjà homologués, comme le panitumumab et le cetuximab ou l'Avastin.

L'immunothérapie non spécifique


L’interleukine et l’interféron ont montré des cas de réponses tumorales intéressantes et de survie à long terme mais au prix d’une toxicité importante.
Le transfert passif de lymphocytes activés ex vivo infiltrant la tumeur (TIL) a également montré des résultats prometteurs mais la technique n'est pas applicable en pratique quotidienne. 

Les vaccins thérapeutiques


C'est une immunothérapie active, c’est à dire ne prévenant pas le cancer mais aidant à sa guérison. Plusieurs systèmes vaccinaux sont en cours de développement.

Lever le ou les freins permettant au système immunitaire d'être activé

Les inhibiteurs de check-point immunologique (ICP) sont une toute nouvelle approche très prometteuse.
Le principe de ces ICP est d’augmenter l’immunité cellulaire antitumorale en levant l’inhibition des lymphocytes T.
Elle s'est déjà révélée être très active dans le traitement des mélanomes avancés.
Deux approches sont actuellement validées, celle qui cible le CTLA4 et celle qui cible le PD1 ou son ligand le PD-L1.

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UNE IMMUNOTHÉRAPIE PAR BLOCAGE DE LA MOLÉCULE CTLA-4

LA MOLÉCULE CTLA4

La cible


Le CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) est une glycoprotéine homologue du CD28. Elle est exprimée à la surface des lymphocytes T CD8+ activés. Elle interagit avec le récepteur B7 située à la surface des cellules présentatrices de l’antigène (APC ou cellules dendritiques) afin d’aboutir à un signal d’inactivation vis-à-vis du lymphocyte T.
Son rôle physiologique est de limiter l’activation du système immunitaire (prévention de l'auto-immunité) en inhibant la production d'IL2 et bloquant la progression du cycle cellulaire.

Bloquer la protéine CTLA-4 pour lever le "frein"...

Lorsqu'une tumeur croît, les lymphocytes T dits "régulateurs" (Treg) freinent l'activité des lymphocytes T cytotoxiques CD8+. Ceci est la conséquence de l'activation ce certaines molécules-clés, comme la protéine CTLA4. Lorsque celle-ci apparaît en nombre à la surface des cellules T, elle retarde ou freine l'action des cellules cytotoxiques.

Le principe de ce type d'immunothérapie est de lever le "frein" associé à une immunotolérance vis-à-vis des cellules tumorales, en bloquant l’attachement du CTLA-4 au récepteur B7.
La conséquence est le maintien de l'action antitumorale des cellules T qui peuvent, en retour, s'attaquer aux cellules tumorales.

LE YERVOY™  (IPILIMUMAB)

En bref...

C'est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 qui cible la protéine CTLA4.
Cet anticorps, utilisé seul ou en association avec la chimiothérapie, est la première chimiothérapie capable d'augmenter la survie dans les formes évoluées de mélanomes.

Un essai publié dans The New England Journal of Medicine , a enrôlé 676 patients répartis en trois groupes de traitement :  le premier n'a reçu que l'ipilimumab, le deuxième a reçu la molécule en combinaison avec un vaccin, appelé gp100 augmentant la réponse immunitaire mais sans activité antitumorale, le troisième n'a reçu que le vaccin. Le critère principal de jugement était la survie globale.
Pour le premier groupe, la médiane fut de 10,1 mois, pour le second de 10 mois et, pour le troisième, de 6,4 mois. De plus, 23,5% des patients du premier groupe étaient encore vivants après 24 mois de traitement.
Un deuxième essai, en traitement de première ligne, en association avec la dacarbazine portant sur 502 malades, a, lui aussi, montré une augmentation significative de la survie.
Plus récemment, un autre essai a montré un effet bénéfique en traitement adjuvant chez des malades au stade III.

Son statut...

Il est indiqué à ce jour dans le traitement des mélanomes métastatiques non mutés BRAF V600 en 1ère ligne.

Sa posologie


Le traitement d’induction se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses.

Sa tolérance

La toxicité de l'ipilimumab n'est pas négligeable et les effets secondaires peuvent être sévères, de longue durée mais la plupart sont réversibles.

Les (immune related Adverse Events, irAE) ou effets secondaires d’ordre immunologique
En raison du mode d'action de l’ipilimumab, un nouveau profil d’effets secondaires d’ordre immunologique différent de ceux rencontrés avec les chimiothérapies cytotoxiques classique sont observés.
Les principales cibles sont la peau, le tube digestif, le foie et l’axe hypothalamo-hypophysaire

Manifestations cutanées
Elles sont fréquentes, mais de grade modéré et ne mettent le plus souvent pas en jeu le pronostic vital, ni même la poursuite du traitement.

Atteinte colique
Elle se manifestant par une diarrhée, elle est observée chez 25 % à 50 % des patients traités par 10 mg/kg d’ipilimumab. Chez 5 % à 20 % d’entre eux, la diarrhée peut être de grade 3 à 4. Des complications graves à type de perforations coliques ont été observées dans moins de 1 % des cas.

Hépatites de type auto-immun
Elles ont été observées chez 3 % à 9 % des patients.

Des hypophysites
Elles ont été notamment rapportées chez 1 % à 8 % des patients. Le traitement repose sur la substitution hormonale qui peut parfois être prolongée voire définitive car cette atteinte, à l’inverse des colites et des hépatites, semble pouvoir persister.

Autres
Des pancréatites ont été rapportées dans 1 % à 3 % des cas avec des élévations des enzymes amylase et lipase.
Des atteintes oculaires, à type d’uvéite ou d’épisclérite, sont été rapportées chez moins de 2 % des patients et elles régressent en général sous traitement symptomatique.
Des neuropathies sensitives ou motrices, elles ont été rapportées dans 1 % des cas.

Manifestations auto-immunes et prédiction de la réponse clinique


Il semble exister une corrélation entre les réponses cliniques et les manifestations d’auto-immunité

LES ANTI-PD-1 ET LES ANTI-PDL-1

LEUR MODE D'ACTION

PD1

Il est exprimé sur certains lymphocytes. Son ligand principal PD-L1, est exprimé à la surface des cellules tumorales et ainsi que sur certaines cellules immunitaires.
La liaison de PD-L1 avec PD-1 entraîne l’inactivation des lymphocytes T au sein des tissus périphériques, y compris les métastases.

Les inhibiteurs de PD-1 mais aussi PD-L1

Ces molécules bloquent la liaison entre le récepteur PD1 en son ligand. Ce blocage permet de réactiver les lymphocytes « endormis » afin de tenter de restaurer une réponse immune anti-tumorale.
Les anti-PD-1 et anti-PDL-1 agissent, non seulement sur les lymphocytes T mais aussi B et NK.

L'OPTIVO™ (NIVOLUMAB)

Son mode d'action

C’est un anticorps monoclonal dirigé contre le PD-1. Ce médicament induit des taux de réponse jusque-là inégalés chez les patients atteints de mélanome métastatique. Ces taux sont supérieurs de 5 à 10 % à ceux observés avec les autres immunothérapies utilisées dans le mélanome métastatique.
Les taux de survie globale observés sont de 44% à 2 ans et de 40 % à 3 ans.
Les effets secondaires les plus fréquents sont une lymphopénie, la fatigue, et un taux e lipase augmenté. Les effets secondaires sévères sont de la diarrhée, des problèmes endocriniens et des hépatites.

Son statut


L'Optivo™ est homologué pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) ayant échappé à ipilimumab pour les patients ne présentant pas de mutation BRAF V600 et chez les patients ayant échappé à ipilimumab et à un inhibiteur BRAF pour les patients présentant une mutation BRAF V600.

LE KEYTRUDA™ (PEMBROLIZUMAB)

Son mode d'action

Le Keytruda™ est un anticorps monoclonal inhibiteur du recepteur PD-1.

Son statut

Ce médicament à été homologué aux États-Unis, en Europe et en France.
Il est indiqué pour le traitement des mélanomes avancés, ne répondant pas aux autres traitements en monothérapie des patients adultes (≥ 18 ans) atteints d’un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) précédemment traités par ipilimumab et après un traitement par inhibiteur de BRAF ou inhibiteur de MEK pour les patients présentant une mutation BRAFv600 .

L'ASSOCIATION IPLIMUMAB & NIVOLUMAB


Elle est homologuée pour le traitement des mélanomes métastatiques non mutés BRAF V600 en 1ère ligne.
Les taux de réponse sont encore plus élevés, avec une survie globale à 3 ans de 58 %, mais au prix d’une toxicité majeure avec 55 % d’effets indésirables de grade 3 à 4.
Cette association a également montré des résultats prometteurs pour les patients avec des métastases cérébrales.

Ne pas oublier !

Le mécanisme d’action retardée de l'immunothérapie ciblée s'applique plus volontiers aux patients présentant une maladie peu agressive et/ou peu évolutive compte tenu du délai d’action (> 3 mois) de ces médicaments. De plus, il n’existe pas actuellement de marqueur biologique prédictif de réponse permettant d’identifier les patients répondeurs.

Interféron alpha 2B (Introna™, Roféron-A™ et les formes pégylées)

CE QUE C’EST …

C’est une glycoprotéine (protéine sucrée) naturelle qui a été découverte en 1957. Il a fallu attendre les années 90 pour qu’il puisse être obtenu par génie génétique. C'est un inhibiteur de la synthèse des cellules myéloïdes et des virus.
Ces molécules permettent d'obtenir des réponses objectives et augmentent le nombre de malades sans rechute à 5 ans chez les malades de stade « III » et stade « IV ».

EN PRATIQUE …

Son indication

Il est homologué pour le traitement des mélanomes de stade II sans atteinte ganglionnaire ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale.

Son administration


Le médicament est injecté par voie sous-cutanée, généralement trois fois par semaine. Les doses utilisées, en Europe et en France, varient de 2 à 3 millions d’unités/m².
Le traitement doit être prolongé le plus possible, les études montrant une meilleure efficacité des schémas longs sur les schémas courts à très fortes doses.


Sa sécurité d’emploi…

Elle nécessite une surveillance clinique et biologique (NFS, bilan hépatique, créatinine, TSH, bilan lipidique).
Des contre indications à son emploi existent notamment allergiques et psychologiques.

Les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés sont :

  • Un état pseudo grippal avec de la fièvre et des courbatures
  • Un état dépressif
  • Une baisse du nombre de globules blancs (leuco-neutropénie) et/ou du nombre de plaquettes (thrombopénie)
  • Des atteintes des nerfs


Ces effets secondaires sont le plus souvent rapidement régressifs.

Interleukine 2 (Proleukine™)

QU’EST CE QUE MÉDICAMENT ?

C’est une protéine naturelle , découverte en 1976, qui stimule la croissance des lymphocytes T.  Il a fallu attendre, comme pour l’interféron, les années 1990 pour qu’elle puisse être obtenue par génie génétique en quantités suffisantes pour être utilisable en thérapeutique.
Le mode d’action de ce médicament est en rapport avec ses propriétés de stimulation du système immunitaire (lymphocytes T et cellules NK).

LES DIFFÉRENTES MODALITÉS D’UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU MÉLANOME

En monothérapie

Il y a plusieurs méthodes qui ont des avantages et des inconvénients.
Dans le schéma de Rosenberg, l’IL-2 est donnée à fortes doses (50 à 70 millions d'unités/m²/jour).
Dans le schéma de West, l’IL-2 est administrée à des doses intermédiaires (18 millions d'unités/m²/jour en perfusion continue). Il donne des résultats comparables avec une tolérance meilleure.
D'autres équipes associent à l'IL-2 à des transfusions de lymphocytes qui infiltrent la tumeur, activés e x-vivo (technique dite de thérapie cellulaire).

En association avec l’interféron-alpha

C'est une association qui est très étudiée dont les taux de réponses objectives sont supérieurs avec 7 à 10 % de rémissions complètes.

EN PRATIQUE …

Ce n'est pas une indication homologuée (AMM), en France. Hors AMM, le médicament est injecté soit par perfusion pendant 4 à 5 jours suivis d’un repos de 21 jours soit par voie sous-cutanée, généralement deux fois par jour pendant 4 à 6 semaines. Les doses utilisées sont d’un million d’unités/m².
Des contre indications, notamment allergiques existent. Les effets secondaires sont fréquents mais, en règle générale, disparaissent rapidement. Les effets les plus fréquemment rencontrés sont :

  • Un état grippal avec de la fièvre et des courbatures,
  • Des troubles cardiovasculaires, en particulier une baisse de la tension (hypotension),
  • Des troubles de la fonction rénale (augmentation de la créatinine) avec une diminution de la quantité d’urine (oligurie), une augmentation du taux d’acide urique,
  • Des nausées et des vomissements,
  • Un essoufflement,
  • Une baisse des globules rouges (anémie).

Mise à jour

22 février 2019