Les moyens diagnostiques

La recherche translationnelle

VERS UNE CLASSIFICATION BIOMOLÉCULAIRE...

Les résultats d'une étude du projet « The Cancer Genome Atlas » ont été récemment publiés, et concerne plus de 131 tumeurs urothéliales de vessie.
Plus d’une trentaine de gènes ont été mis en évidence, en particulier ceux impliqués dans le cycle cellulaire, la régulation de la chromatine, et l’activation des kinases.
Les principales altérations moléculaires concernent FGFR3, TP53 et HER2, et permettent désormais de différencier trois sous-groupes de tumeurs, de profil moléculaire et de pronostic différents.

DES APPLICATIONS POTENTIELLES...

Selon des études récemment publiées, dans près de 70 % des cas, il existe une altération moléculaire intéressant la voie PI3K-AKT-mTOR, la voie des récepteurs tyrosine kinase ou le remodelage de la chromatine.
Des facteurs moléculaires pouvant être liés à la résistance ou à la sensibilité à une thérapie comme ERCC1 pour le cisplatine, RRM1 pour la gemcitabine, HER2 pour le trastuzumab ont été mis en évidence.

Le diagnostic photodynamique

LE PRINCIPE

Le diagnostic photodynamique par cystoscopie de fluorescence repose sur  l’instillation une heure avant l’examen d’un agent photosensibilisant dans la vessie au moyen d’une sonde.
La fluorescence est générée par l’interaction des photons de la lumière avec les électrons des molécules.
Le principe repose sur l’utilisation d’une molécule exogène, en l'occurence l'hexaminolévulinate (Hexvix™), qui est métabolisée préférentiellement par les tissus à métabolisme élevé, particulièrement les tissus cancéreux, et sur l’illumination secondaire de cette molécule par une source de lumière, permettant la localisation du tissu suspect.
Cet agent entraîne l’accumulation intracellulaire préférentielle de « porphyrines photoactives »  dans les cellules malignes. Lors de l’illumination ultérieure en lumière bleue, les cellules néoplasiques émettent une fluorescence rose qui permet de visualiser la tumeur.

SON INTÉRÊT...


Le diagnostic photodynamique par cystoscopie de fluorescence à l'hexaminolévulinate (Hexvix™) augmente significativement la détection des tumeurs superficielles de vessie, et tout particulièrement la détection du carcinome in situ (CIS).
Cette technique permet également d'effectuer des résections plus complètes qu'en cystoscopie standard à la lumière blanche.
Ces deux facteurs concourent à diminuer significativement le taux de tumeurs résiduelles après résection transurétrale et le taux de récidive, et ainsi à augmenter la survie sans récidive.

SA TOLÉRANCE

Les principaux effets secondaires notés sont des spasmes vésicaux, des douleurs vésicales, une dysurie et une hématurie, sans différence significative de fréquence comparativement à la cystoscopie standard.

Les marqueurs urinaires

LES TESTS DISPONIBLES 

Le BTA Stat Test (BTA-signal transducer and activator transcription 

C'est un test immunologique qualitatif. 
Il  peut être utilisé pour identifier les récidives de la maladie qui évalue la présence de protéines contenues dans la membrane basale. 
Son principe est la mise en évidence de l'antigène hCFHrp.
En pratique, cinq gouttes d'urine sont placées sur la bandelette du test. Si l'antigène tumoral est présent, il se forme un complexe qui crée en cinq minutes une ligne visible sur la bandelette. 
Elle devient jaune si le test est positif ou verte si le test est négatif.
Sa sensibilité est de 50 à 80 % et sa spécificité est de 50 à 75 %. 

  

Le BTA TRAK (Total Reference AirKema)  

C'est un test quantitatif. 
Il permet la mesure les taux d’une protéine spécifique liée au facteur H du complément (C) ou hCFHrp). 
Il a une sensibilité de 65 % (54 à 71 %) et une spécificité de 74 % (64 à 81 %). 

Le NMP22 quantitatif 
(Nuclear Matrix Protein-22)   

C'est un test quantitatif. 
Il permet de mettre en évidence des protéines spécifiques relarguées lors du phénomène d' apoptose 
La protéine NMP22 peut être dosée quantitativement dans les urines, dans des laboratoires de référence, grâce à un kit spécifique. Les résultats de ce test sont exprimés en valeurs numériques d'activité (unités / ml). La valeur normale de NMP22 est différente chez l'homme et la femme, la femme présente une valeur normale de 3.90 U/ml et l'homme de 2.38 U/ml (différence statistiquement significative). La présence d'une tumeur de la vessie doit être suspectée lorsque la valeur de NMP22 est supérieure à 10 U/ml
Ce test peut détecter les carcinomes avec une sensibilité proche de 70 %, ce qui signifie que 70 % des tumeurs pourraient être détectés par ce test. Sa spécificité est élevée, 77 %. 
Il possède aussi une valeur prédictive et pourrait prédire une récidive après une résection endoscopique pour les cancers invasifs avec une sensibilité de 70 %.
  

L' ImmunoCyt™

C'est un test qualitatif. 
C'est un test en immunofluorescence 
qui utilise trois anticorps monoclonaux. 
Sa sensibilité est de 50 à 85 % et sa spécificité varie de 62 à 73 %, selon les tumeurs.
Cette technique est bonne dans le cadre de la détection des tumeurs de bas grade contrairement à la cytologie classique. Par contre, le marquage des cellules avec l'Immunocyt 
 entraîne de nombreux faux positifs.
  

UroVysion™

C'est un test qui utilise la méthode FISH (Fuorescence In-Situ Hybridisation ) avec des sondes dirigées vers quatre marqueurs identifiant les aneuploïdies des chromosomes 3, 7 et 17 ainsi que les délétions en 9p21.
Sa sensibilité est élevée, de 70 à 86 % ainsi que sa spécificité, de 66 à 93 %. 


LEUR INTÉRÊT

Pris isolement, leur intérêt semble faible, notamment dans le dépistage des tumeurs de bas grade et de bas stade. Les marqueurs tumoraux actuels ne peuvent donc pas remplacer la cystoscopie. 
Tous les nouveaux marqueurs ont une meilleur sensibilité que la cytologie urinaire et pourraient à terme la remplacer pour le suivi d'une tumeur vésicale connue. 

Sensibilité des marqueurs urinaires

TestSensibilitéSpécificité
Cytologie urinaire Bas grade : 7 à 17 % 
Haut grade : 53 à 90 %
90 à 98 %
BTA Stat 
BTA TRAK
50 à 80 % 50 à 75 %
NMP-22 Tumeurs superficielles : 50% 
Tumeurs infiltrantes : 90 %
> 85 %
ImmunoCyt™ 50 - 85 % 62 à 73 %
UroVysion™ 70 à 86 % 66 à 93 %

Les autres tests du domaine de la recherche

LES NOUVELLES DONNÉES

Des études ont mis en évidence une sensibilité supérieure des nouveaux à celle des premiers marqueurs, comme le BTA et NMP22, par exemple. Il s’agit des tests mesurant dans les urines :

  • La cytokératine : tests UBD, CYFRA 21-1, et le CK20
  • La survivine, qui ne se trouve que dans les cellules tumorales,
  • La télomérase (ribonucléoprotéine) qui est un marqueur génétique.

Ces nouveaux tests seraient plus sensibles que la cytologie urinaire, mais moins que la cystoscopie qu´ils ne peuvent donc remplacer. En revanche, un taux élevé de faux positifs reste leur point faible. La présence d´inflammation, d´infection, d´une hématurie ou d´un antécédent de traitement par injection ou instillation de BCG, sont des facteurs très souvent retrouvés chez les faux positifs et pourraient expliquer ce mauvais score.

Les applications potentielles…


Pas encore dans la pratique de tous les jours, mais très prometteurs et avec un gain en terme de qualité de vie pour les patients (non invasifs), ces nouveaux marqueurs devraient prochainement trouver leur place dans l´algorithme du suivi des cancers de la vessie.

Deux grandes stratégies d´utilisation des tests urinaires devraient bientôt apparaître, une fois leur fiabilité augmentée. Elles devraient permettre :

  • De diminuer le nombre de cystoscopies de contrôle, voir les supprimer, ce qui serait un progrès pour le confort des patients. Cela serait surtout intéressant dans le suivi des tumeurs de bas grades. De plus, l´utilisation des marqueurs urinaires est non-opérateur dépendant, à l´inverse de la cystoscopie.
  • De contribuer au dépistage des cancers de la vessie dans les populations à haut risque.

Les nouveaux marqueurs urinaires devraient permettre d´évaluer rapidement la réponse dans le cas de traitements intravésicaux.

La présence de récepteurs androgènes

Il est connu depuis longtemps, tous facteurs égaux par ailleurs, que les cancers de la vessie sont plus fréquents chez l’homme que chez la femme. Des études récentes ont montré que la perte de l’expression des récepteurs androgènes serait associée à un plus mauvais pronostic de la maladie.

Mise à jour

19 avril 2014