La chimiothérapie ciblée

Avant propos

Les thérapies ciblées désignent des médicaments dirigés contre des cibles moléculaires : récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes. Par opposition aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle qui s’opposent, globalement, à la multiplication des cellules, les médicaments de chimiothérapie « ciblée » visent les mécanismes intimes de la cancérisation des cellules.

Les inhibiteurs de MEK

LE TRAMETINIB (MEKINIST™ )

C'est un inhibiteur sélectif de MEK1 et de MEK2 (Mitogen-activated Extracellular-signal-regulated Kinase) actif par voie orale.
La protéine MEK est une enzyme (kinase) située en aval de BRAF dans la voie des MAP kinases.

Son indication


Il est indiqué en monothérapie ou en association au dabrafenib dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600E/K .

Son utilisation


La posologie quotidienne est de 2 mg en prise unique.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à une éventuelle progression de la maladie.

Sa tolérance...

Le médicament est raisonnablement toléré. Les principales toxicités sont cardiaques, rétiniennes, pulmonaires et cutanées.

L’ASSOCIATION D'UN INHIBITEUR DE BRAF ET D'UN INHIBITEUR DE MEK


Son objectif

Il est double, d'une part pour tenter de réduire les mécanismes de résistance aux BRAF inhibiteurs, et d'autre part de limiter le risque de cancer secondaire, en particulier de cancer épidermoïde de la peau.

L’association dabrafénib + tramétinib


L'association de dabrafenib, à la dose de 150 mg en deux prises et, de trametinib à la dose de 2 mg, s'est révélée efficace dans deux essais de Phase 3 (COMBI-D et COMBI-V) en termes de survie sans progression, de survie globale et de taux de réponses en cas de mélanome de stade III présentant une mutation BRAF V600E ou V600K .
Une étude récente (COMBI-AD) a démontré sur cette population de patients, que cette association donnée en traitement adjuvant diminuait le taux de récidives de la maladie.

L'association Zelboraf™ (vémurafénib) + cobimétinib

Dans un essai de Phase 3, l'association à mis évidence un bénéfice en termes de survie sans progression, de survie globale et de taux de réponses.

La tolérance


Les effets secondaires rapportés ont été, pour les deux types d'association, digestifs, cutanés, oculaires, élévations en règle asymptomatique des enzymes musculaires.
 La survenue de carcinomes épidermoïdes a été plus faible dans le groupe association.

Les traitements contre l'angiogenèse

LE BEVACIZUMAB (AVASTIN™)

C’est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui se lie spécifiquement au VEGF.
En cas de mélanome, la densité intratumorale en microvaisseaux est corrélée avec l’agressivité de la tumeur. De plus, dans le mélanome, le facteur de croissance vasculaire « VEGF » est surexprimé et cette surexpression est fortement corrélée à un pronostic défavorable.
L’inhibition de l’activité biologique du VEGF amène la réduction de la croissance des microvaisseaux et la diminution des vaisseaux qui nourrissent la tumeur. Le bevacizumab réduit également la pression interstitielle élevée de la tumeur.
Des essais sont en cours, à la suite de résultats positifs d’études de Phase I.

LE MUPARFOSTAT

C’est un nouvel agent antiangiogénique qui se lie au facteur de croissance des fibroblastes « FGF » et au « VEGF », inhibant l’angiogenèse et à l’héparanase, ce qui prévient la dégradation de la matrice extra cellulaire, étape importante du processus métastatique.
Un essai de phase II chez des patients prétraités a débouché sur 36 % de réponses partielles et stabilisations. Le développement pour cette indication est stoppé actuellement.

L'ETARACIZUMAB

Le rationnel scientifique

C'est un anticorps monoclonal humanisé qui cible abv3, une intégrine dont le rôle est d’assurer la cohésion des cellules entre elles. C’est une sorte de ciment qui lie les cellules et qui les empêche de s’échapper en dehors leur tissu d’origine et donc de métastaser.
L’intégrine avb3 est surexprimée dans les cellules mélaniques et cette surexpression est corrélée au pouvoir invasif et métastatique. De plus, l’intégrine avb3 peut promouvoir le facteur de croissance des fibroblastes « FGF » qui est un promoteur de l’angiogenèse.

Les premiers résultats

Des essais sont en cours, à la suite de résultats positifs d’études de Phase I en association avec le Déticène™. Des réponses objectives ont été observées avec l’association et la survie globale a été supérieure avec l’association mais insuffisantes pour justifier son développement dans cette indication.

Autres agents

LE BORTEZOMIB (VELCADE™)

C’est un dipeptide de bas poids moléculaire qui inhibe le protéasome.
Le protéasome dégrade les protéines polyubiquitinisées au moyen de plusieurs peptidases. Des études expérimentales ont confirmé que Velcade™, en altérant la stabilité ou l'activité de ces protéines impliquées dans le cycle cellulaire, induit l'apoptose des cellules malignes, et semble épargner les cellules normales.
Une activation du facteur nucléaire NFКB a été rapportée dans le mélanome. Le NFКB réduit l'apoptose et permet la promotion de la prolifération cellulaire. On peut bloquer cette activité en inhibant le protéasome.
Des études sont en cours associant le bortezomib à d'autres agents de chimiothérapie.

LES RETINOIDES

Des travaux, avec des dérivés de l'acide rétinoïque et de la vitamine D, sont en cours, en raison de leur effet antiprolifératif. Cependant, aucune preuve d'efficacité thérapeutique n'est cependant apportée à ce jour.

Mise à jour

25 mai 2018