Principes généraux

En guise d'introduction...

IMMUNOLOGIE
 
Immunologie vient du latin immunitas qui désignait l'exemption de charges accordée aux sénateurs romains, soustraits au droit commun. C'est la science de la discrimination du soi (self) et du non-soi (non-self).

IMMUNITÉ

C'est l'état de protection d'un individu vis-à-vis d'agressions étrangères notamment microbiennes, parasitaires, mycotiques voire tumorales.
L'immunité est dite active, lorsque l'individu a produit lui-même ses effecteurs après contact avec l'agresseur, et passive lorsque ces effecteurs lui ont été transmis physiologiquement (grossesse) ou artificiellement (sérothérapie).

L'immunité, de nos jours, peut donc être définie comme l'ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme pluricellulaire de maintenir la cohérence de ses cellules et tissus et d'assurer son intégrité en éliminant ses propres constituants altérés et les substances étrangères auxquelles il est exposé (infection, greffe, allergène, etc...)

IMMUNOTHÉRAPIE EN CANCÉROLOGIE

L’immunothérapie agit principalement sur le système immunitaire du patient pour le rendre apte à attaquer les cellules cancéreuses.

L'immunité c'est l'ensemble de mécanismes permettant...

  • De reconnaître et de tolérer le “soi”
  • De reconnaître et de rejeter le “non soi”

La surveillance immunologique des cancers

LES ARGUMENTS HISTOLOGIQUES

Des cellules du système immunitaires...


L'existence d’une réponse immune de l’hôte contre les cellules tumorales peut être suspectée par la présence d’amas de cellules lymphoïdes au niveau des tumeurs.
Les lymphocytes et les macrophages constituent les cellules les plus nombreuses mais l’on trouve, aussi, des cellules dendritiques, des polynucléaires et des mastocytes.

TIL (CD3)...

De plus, la présence de lymphocytes de la tumeur, les TIL CD3+ (Tumor Infiltrating Lymphocytes ) est corrélée avec un facteur de bon pronostic de survie. Une étude portant sur 186 adénocarcinomes de l’ovaire de stade III et IV a montré une corrélation positive entre le taux de survie à 5 ans et la présence de TIL CD3+ avec 38 % pour le groupe TIL+ et 4,5 % pour le groupe TIL-.

DES ARGUMENTS STATISTIQUES

Dans les transplantations d’organes


Les patients recevant un traitement antirejet immunosuppresseur présentent une incidence plus élevée de cancers par rapport à une population témoin immunocompétente.
Sur une étude portant sur 5692 transplantations rénales, le risque relatif de développer un cancer du côlon est multiplié par 3,2 pour les hommes et par 3,9 pour les femmes.
Ces résultats confirment qu’un traitement immunosuppresseur prédispose au développement chez le patient transplanté soit de tumeur de novo soit à la croissance de tumeur passée inaperçue dont la croissance était contenue par un système immunitaire encore fonctionnel.

En conséquence...


Ces résultats sont en faveur d'une action protectrice de l’immunité dans la prévention des tumeurs chez l’homme.

DES ARGUMENTS CLINIQUES

Il a été observé dans quelques rares cas de régression spontanée de mélanomes que les lymphocytes infiltrants les tumeurs (TIL) pouvaient tuer spécifiquement les cellules tumorales en reconnaissant sélectivement des antigènes exprimés par ces dernières.

La théorie de la surveillance immunitaire

Sous l’effet de modifications génétiques somatiques, des cellules sont transformées en cellules potentiellement cancéreuses.
Les tumeurs naissantes sont reconnues comme « non-soi » par le système immunitaire de l’hôte qui les élimine avant qu’elles ne se développent.
Un cancer n’apparaît que lorsque le système immunitaire de l’hôte est inefficace ou dépassé.

L'immunothérapie

UNE DÉFINITION…

Le nom immunothérapie dérive du latin immunis qui veut dire exempte et du grec thérapéia qui signifie soin .
Ce terme général désigne les méthodes de traitement ayant pour but de modifier les moyens de défense naturelle de l'organisme, autrement dit le système immunitaire.
L’immunothérapie dans le cancer est une méthode qui exploite l’environnement tumoral propre du patient pour lutter contre la maladie.

IMMUNOTHÉRAPIE & CANCER

Le père de l’immunothérapie antitumorale : William B. Coley chirurgien new-yorkais (1862-1936)

C’est une idée déjà ancienne car elle fut utilisée dès la fin du XIXème siècle (The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas. With a report of ten original cases -Am J Med Sci, 1893;10:487–511 .)
Dans les années 1880, certains médecins avaient observé la régression de la tumeur de certains patients suite à une infection bactérienne. Ces observations ont abouti à la notion d’immunothérapie antitumorale, c'est-à-dire l'utilisation des défenses de l’organisme pour lutter contre les tumeurs.
Par la suite, l'origine de ce phénomène fut à l'origine de la découverte du tumor necrosis factor (TNF ), facteur sérique induit par les endotoxines bactériennes et pouvant faire régresser des sarcomes et autre tumeurs.

Paul Erlich

Introduite par le médecin allemand Paul Erlich au début du XXe siècle, la théorie de la surveillance immunitaire a été démontrée en 1957. Cette théorie postule que, sous l’effet de modifications génétiques, des cellules sont transformées en cellules potentiellement cancéreuses. Les tumeurs naissantes sont reconnues comme « non-soi » par le système immunitaire de l’hôte qui les élimine avant qu’elles ne se développent. Un cancer n’apparaît que lorsque le système immunitaire de l’hôte est inefficace ou dépassé.

Les premiers essais d'immunostimulation

Ils eurent lieu avec le BCG et le lévamisole.
A partir des années 1960, des manipulations immunitaires ont commencé, avec les greffes de moelle osseuse, qui transfèrent des lymphocytes, cellules immunocompétentes, du donneur au receveur.


En 1970, le concept d’immunosurveillance

Définit par Burnet et Thomas, il repose sur la surveillance permanente de l’organisme par le système immunitaire pour reconnaître et détruire toutes les cellules anormales. Dans ce concept, l’interaction entre le système immunitaire et la tumeur comporte 3 étapes :

  • Une phase d’élimination infraclinique pendant laquelle le système immunitaire détecte et élimine toutes cellules transformées à un stade très précoce
  • Une phase d’équilibre où le système immunitaire contrôle les cellules tumorales sans les éliminer. On peut donc durant cette phase détecter la présence de cellules tumorales, mais la tumeur n’a pas encore de retentissement clinique. Cette phase d’équilibre peut expliquer que certains cancers (cancers du sein, mélanomes, cancers du rein) peuvent se manifester ou récidiver après de longues périodes de latence,
  • La phase d’échappement ou de résistance de la cellule tumorale au système immunitaire. La tumeur se développe et devient objectivable et le système immunitaire ne semble plus jouer de rôle dans le contrôle de sa croissance.

A la fin du XXème siècle

Les progrès observés ces dernières années en immunothérapie résultent du fait que l’objectif n’est plus uniquement d’activer le système immunitaire contre les cellules tumorales, mais de tenir compte également du microenvironnement immunosuppresseur induit par la tumeur.
Les moyens disponibles se sont surtout accrus, avec l'isolement de substances produites au cours d'une réaction immunitaire : les cytokines. Enfin, il est maintenant possible de modifier des lymphocytes en dehors de l'organisme.

Le très important développement de nos connaissances en immunologie et l'isolement de nouvelles substances médiatrices de l'immunité, cytokines ou interleukines, dont la majorité peut être obtenue grâce au génie génétique, expliquent le regain d'intérêt porté par les chercheurs à cette méthode de traitement.

Aujourd’hui...

L'immunothérapie à acquis progressivement une place importante dans le traitement du cancer.

LES ETAPES DE LA RECHERCHE…

DES TENTATIVES DE VACCINATION CONTRE LES CELLULES CANCÉREUSES…

Elles ont été effectuées dès la fin du XIXème siècle et se sont périodiquement répétées, sans succès durables, avec parfois des accidents.
La différence fondamentale entre les agents infectieux et les cellules tumorale réside dans le fait que ces dernières dérivent des propres cellules de l’hôte. De ce fait, la majorité des grosses molécules des cellules cancéreuses existent dans les cellules « normales » de l’hôte et ne sont donc pas reconnues comme « étrangères » par le système immunitaire.

LE SCÉNARIO IDÉAL POUR UN REJET TUMORAL EFFICACE…

C’est la reconnaissance à la surface de la cellule tumorale d’un ou de plusieurs antigènes spécifiques présentés aux lymphocytes T cytotoxiques CD8+ par les molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Cette reconnaissance, aidée par des molécules d’adhésion et de co-stimulation, permet d’initier une cascade immunologique mettant en œuvre des cellules facilitatrices et la libération de cytokines amplifiant la réponse cytotoxique. Cette cascade cytotoxique devrait, théoriquement, conduire à la destruction des cellules tumorales. Cependant, l’absence ou la déficience d’un ou de plusieurs de ces acteurs peut conduire à un état d’anergie lymphocytaire et de tolérance vis-à-vis de la tumeur.

LES ANTIGÈNES TUMORAUX

Dans quelques cas, les cellules cancéreuses expriment des molécules « spécifiques » ou « antigènes tumoraux ». Il peut s’agir,

  • De protéines spécifiques (mutées) produites les cellules cancéreuses :
    • La gonadotrophine placentaire humaine (HCG), dans certains types de cancer du testicule ou de choriocarcinomes,
    • Le PSA, dans le cancer de la prostate,
    • L’alpha-fœtoprotéine (AFP),
    • Le CA-125 est une mucine (glycoprotéine) que l’on retrouve, à la fois sur les épithéliums normaux et dans certains carcinomes, comme celui de l’ovaire
    • L’antigène carcino-embryonnaire (ACE).
  • Des oncogènes ou des anti-oncogènes mutés, spécifiques de la tumeur,
  • Une surexpression d’antigènes « normaux »,
  • Des oncogènes d’origine virale, exprimés à la surface des cellules malignes.

Idéalement, ils pourraient, alors, être reconnus. Malheureusement, très souvent ces antigènes ne sont pas exprimés à la surface des cellules et sont donc inaccessibles aux anticorps.

Les différents types d'immunothérapie

PASSIVE

C’est la technique la plus ancienne. Elle cherchait à apporter, au malade, des anticorps dirigés contre les cellules cancéreuses sur le modèle de la sérothérapie utilisée pour les maladies infectieuses.
Les premiers essais ont été réalisés dans les années 1890 par les professeurs Richet et Héricourt. Ces chercheurs injectaient des broyats de tumeurs à des animaux, puis recueillaient, quinze jours plus tard, leur sérum pour l'injecter aux malades, avec quelques résultats. Cette recherche a été, par la suite, abandonnée car, on n'a jamais réussi à isoler de tels anticorps !

ACTIVE

Les anciens : le BCG et le lévamisole

L’immunothérapie active revient à stimuler les propres défenses d'un individu pour l'aider à se débarrasser d'un cancer. Cette stimulation est non spécifique avec un produit comme le BCG, un vaccin contre la tuberculose ou le lévamisole, un médicament antiparasitaire à l'origine. Ces médicaments ont montré une certaine efficacité, en particulier dans le traitement des cancers de la vessie.

Les modernes : les cytokines

Ce sont des substances produites par des lymphocytes qui peuvent stimuler d'autres lymphocytes. Leur production permet de stimuler, de façon orientée, des lymphocytes d’un malade contre son cancer.

ADOPTIVE

Elle consiste à apporter au patient des cellules immunologiquement compétentes extérieures. Celles-ci peuvent être transférées par une greffe de moelle à partir d'un donneur compatible pour que ses cellules soient acceptées par le receveur. Cependant, cette compatibilité n'est jamais parfaite et les lymphocytes T du donneur réagissent contre les cellules du receveur, ses cellules normales et ses cellules cancéreuses. Ce sont les réactions dites :

  • Du greffon contre l'hôte (GVHD) qui peut être grave mais qui se contrôle,
  • Du greffon contre la tumeur qui est un effet recherché.

Dans le cas des autogreffes, les cellules immunitaires sont préparées en culture in vitro , le plus souvent à partir des lymphocytes du patient. Ceux-ci sont prélevés, sélectionnés, stimulés par divers traitements (par cytokines ou génie génétique), multipliés en culture pour en obtenir d'importantes quantités et sont, ensuite, réinjectés au malade.

Un panorama de l’immunothérapie anticancéreuse

Immunité non spécifique

Stimulation générale du système immunitaire ; injection de cytokines stimulatrices ou inhibitrices, inhibition de cellules immunosuppressives

Immunité spécifique


Apport d’anticorps ou d’effecteurs cellulaires spécifiques d’antigènes tumoraux donnant une immunité passive ou active

Passive (administration d’effecteurs)
Injection  d’anticorps monoclonaux, anti-CD20 : leucémies et lymphomes B; anti-HER2, cancer du sein
Transfert adoptif de CTL, éventuellement amplifiés in vitro
Spécifiques d’un antigène de mélanome 
D’antigènes mineurs d’histocompatibilité dans des leucémies
De lignées de CTL modifiées pour exprimer un récepteur d’antigène spécifique d’un antigène tumoral (TCR ou récepteur chimérique - CAR)

Active (administration d’un antigène pour initier une réponse immunitaire adaptative)
Vaccination pour induire des CTL tumeur spécifiques in vivo avec des antigènes définis, des antigènes non purifiés [mobilisation des cellules dendritiques (in vitro ou in vivo)]

Les nouvelles immunothérapies spécifiques

Elles ciblant plus particulièrement les inhibiteurs de points de contrôle et les cellules CAR-T.

Un nouveau paradigme en oncologie

L’association de thérapies curatives dont l’objectif est de détruire les cellules tumorales proliférantes en association avec une thérapie dont le but est de contrôler la maladie par l’immunothérapie pour prévenir la réactivation des cellules cancéreuses quiescentes.

Ces médicaments permettent de bloquer les « freins de l’immunité » (PD-1, PD-L1, CTLA-4) et donc de réactiver le système immunitaire afin que celui-ci lutte plus efficacement contre les cellules tumorales.

 

Mise à jour

13 janvier 2019