Le neuroblastome ou sympathoblastome

La maladie

DE QUOI S'AGIT-IL ?

C’est une tumeur maligne embryonnaire, développée à partir du tissu nerveux sympathique ayant la particularité de sécréter des catécholamines, comme l'adrénaline. C'est une tumeur qui se présente sous plusieurs formes selon le type de mutations génétiques. Un phénotype bénin et un phénotype agressif sont décrits.

QUI EST TOUCHÉ ?

Cette tumeur affecte principalement chez les enfants de moins de six ans. Il représente la tumeur solide la plus fréquente chez l'enfant de moins de cinq ans.
Son incidence annuelle est de 1 cas pour 100 000 d’enfants âgés de moins de 15 ans, soit environ 150 cas par an en France.
L'âge médian de découverte est de 18 mois et presque tous les malades sont diagnostiqués à l'âge de 10 ans.

LEUR PRÉSENTATION...

Leur localisation

Elle peut se développer en n'importe quel point de l'organisme où existent des structures nerveuses sympathiques, c'est à dire

  • Tout le long du rachis
    • Les neuroblastomes abdominaux (60 % des cas) se développent dans l'espace rétro-péritonéal et restent longtemps latents.
    • Les neuroblastomes thoraciques (30 % des cas) représentent la quasi-totalité des tumeurs médiastinales postérieures de l'enfant.
    • Les neuroblastomes cervicaux (5 % des cas) donnent soit une masse visible et palpable, soit des signes de compression.
    • Les neuroblastomes pelviens (5 % des cas) se manifestent essentiellement par des signes de compressions rectale, vésicale et veino-lymphatique avec un œdème des bourses ou/et des membres inférieurs.
    • Les neuroblastomes en sablier peuvent intéresser n’importe quel étage médullaire, mais sont le plus souvent thoraciques. Il s’agit souvent de nourrissons (moyenne d’âge huit mois).
  • Au niveau de la surrénale

Les métastases

La moitié environ des neuroblastomes sont métastatiques au moment où le diagnostic est porté.
Elles se développent dans l'os et la moelle osseuse dans la moitié des cas, plus rarement dans le foie, chez le nourrisson, la peau, le médiastin et le poumon.

Le diagnostic

LES SIGNES DE LA MALADIE

Les signes cliniques pouvant faire soupçonner la maladie sont variables mais assez souvent, il existe :

  • Une altération de l'état général, amaigrissement, perte d'appétit, ralentissement de la croissance
  • Des douleurs osseuses
  • Un gonflement de l'abdomen en relation avec le développement de la tumeur
  • Plus rarement, des symptômes en rapport avec une localisation secondaire affectant l'œil, les os, le foie

LE DIAGNOSTIC

Les examens complémentaires suivants permettront de poser le diagnostic :

  • L'imagerie médicale : la radiographie pulmonaire et abdominale, l’échographie et surtout l’IRM et les scanners
  • Le dosage des catécholamines urinaires (acide vanylmandélique [VMA], acide homovanillique [HVA], dopamine), car ces tumeurs synthétisent en quantités anormales ces molécules
  • La scintigraphie à la méta-iodobenzylguanidine (MIBG)
  • Les prélèvements tumoraux (biopsie)

La stadification

CLASSIQUE...

Stade I : tumeur localisée
Stade IIA : tumeur unilatérale, résection incomplète
Stade IIB : tumeur unilatérale, résection complète ou non, ganglions N+
Stade III : tumeur dépassant la ligne médiane, ganglions N+/-
Stade IV : tumeur avec métastases (ganglions, moelle, foie, autres organes)
Stade IVS : tumeur localisée (stade I ou II) associée à une dissémination dans le foie, la peau ou la moelle osseuse

ACTUELLEMENT...


La classification utilisée différencie les tumeurs en fonction de leurs extensions avec les formes  :

  • Les formes localisées « L »
    • « L1 » sans facteur de risque chirurgical
    • « L2 » avec facteur de risque chirurgical)
  • Les formes métastatiques « M » (anciens stades IV)
  • Les formes « MS » (anciens stades IVS de moins de 18 mois)

Les stadifications pronostiques et thérapeutiques intègrent l’ensemble des facteurs pronostic :

  • Age au diagnostic
  • Sous-types histologiques
  • Extension
  • Statut N-Myc et profil génomique

LE TRAITEMENT

LES OPTIONS

Trois moyens, non exclusifs, sont disponibles pour traiter et souvent guérir un neuroblastome :

  • La chirurgie
  • La radiothérapie car la tumeur est radiosensible mais elle est peu utilisée chez les enfants, sauf dans les stades IV (syndrome de Pepper avec métastases hépatiques) ou une irradiation hépatique à faibles doses sera réalisée. La MIBG I131 est un agent de radiothérapie métabolique pour les enfants de plus de 12-18 mois porteurs d’une maladie métastatique ainsi que les patients dont la tumeur présente une amplification du gène NMy
  • La chimiothérapie car le neuroblastome est très chimiosensible. Elle est utile avant la chirurgie (néo-adjuvant), après l'opération (adjuvant) ainsi que pour traiter les métastases. Elle utilise le cisplatine, l'étoposide, la vincristine, la doxorubicine et le cyclophosphamide. Parfois de l'acide rétinoïque est ajouté pour les formes à haut risque. Pour ces formes, elle comporte, comme pour les leucémies, trois phases :
    • Un traitement initial pour obtenir une rémission
    • Un traitement de consolidation
    • Un traitement de maintenance pour éliminer les dernières cellules tumorales

LES INDICATIONS DES DIFFÉRENTS TRAITEMENTS

Dans le cas général

Elles dépendent principalement :

  • De l’âge de l’enfant : avant ou après un an,
  • Du stade du neuroblastome : localisé ou disséminé,
  • De critères de biologie moléculaire
    • De l'amplification ou non de l'oncogène NMYC
    • De la délétion ou non du bras court du chromosome 1
  • Le grade tumoral évalué par la ploïdie des cellules tumorales

Les étapes du traitement sont les suivantes

  • Une chimiothérapie d'induction dont les objectifs sont une réduction du volume de la tumeur et la rémissions des métastases suivie ou non d'une intensification à fortes doses
  • Une chirurgie pour enlevé la tumeur résiduelle et assurer un contrôle local
  • Un traitement d'entretien éventuel pour contrôler la maladie résiduelle avec des rétinoïdes et ou des thérapies biologiques (anticorps monoclonaux ciblant le ganglioside GD2)

Les nourrissons au stade IVS

C'est une situation très particulière et s'il n'existe pas de critères cliniques de gravité, ils peuvent faire l’objet d’une surveillance simple, dans l’attente d’une régression spontanée.
Dans les formes graves cliniquement ou évolutives après surveillance, la chimiothérapie semble apporter plus de bénéfice que la radiothérapie, pour obtenir une régression-maturation des cellules tumorale.

Pronostic

CaractéristiquesType IType IIType III
Pronostic Favorable Défavorable Défavorable
Ploïdie Triploïde Diploïde Diploïde
Délétions 
1p 
11q
NON 
NON
Variable 
Variable
OUI 
NON
Trisomie partielle 17q NON OUI OUI
Expression du TrkA CD44 OUI NON NON
Stades I, II, IVS IV IV et autres
Survie > 90 % 30 à 50 % < 30 %

 

Dans un pourcentage non négligeable, surtout chez les enfants de moins de un an, la tumeur peut régresser spontanément. C'est dans ce contexte qu'un dépistage organisé par mesure des catécholamines urinaires est testé.

Les résultats des traitements et leur efficacité dépendent avant tout de son stade d'évolution :

  • Dans le cas de formes localisées, sans amplification du gène N-myc et quel que soit l’âge, les traitements actuels permettent de guérir entre 75 et 95 % des enfants.
  • Dans le cas de formes disséminées chez l’enfant de plus d’un an, il est maintenant possible de guérir 25 à 45 % des patients.

L'avenir

LA DÉSESCALADE THÉRAPEUTIQUE

Dans le cas de formes localisées, sans amplification du gène N-myc , les résultats de la recherche clinique devraient, à terme, permettre d'alléger les protocoles de chimiothérapie chez ces enfants.

L'IMMUNOTHÉRAPIE

L’anticorps ch14.18/CHO (dinutuximab bêta)

Cet anticorps cible le ganglioside GD2 présent à la surface de la grande majorité des neuroblastes et agit par une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), principalement liée à l’action des cellules "tueuses" NK.

La recherche clinique

Plusieurs essais menés sur des enfants souffrant de neuroblatomes à haut risque ont montré l'intérêt de l'association d'un anticorps monoclonal, le dinutuximab bêta, dirigé contre un antigène tumoral (ch14.18), le disaloganglioside ou GD2, d'un facteur de croissance médullaire et du traitement habituel par l'isotretinoine par voie orale à la dose de 160 mg/m²/jour pendant 2 semaines. Ces premiers essais ont été été confirmés par l'étude HR-NBL1/SIOPEN qui a, en outre, montré que l'utilisation concomitante d'IL2 n'était pas obligatoire.

En pratique...

Ce nouveau traitement s'administre à la dose de 25 mg/m² de J1 à J4 tous les mois. Il amène à une amélioration de la survie au prix d'une tolérance acceptable chez les patients à haut risque.

LES INHIBITEURS DE LA NTRK

Pourquoi ?

Les protéines tropomyosine receptor kinases (TRK) sont surtout exprimées au niveau du système nerveux central (SNC). Les neurotrophin receptor kinases (NTRK), codées par trois gènes distincts, régulent des fonctions physiologiques.

Les inhibiteurs de NTRK

Les résultats préliminaires portant sur le larotrectinib, premier inhibiteur spécifique de NTRK, et l’entrectinib, co-inhibiteur de NTRK, ALK et ROS sont très encourageants chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs avec fusion de NTRK, y compris dans des tumeurs du SNC. Certains patients ont pu bénéficier de traitement chirurgical non mutilant après réponse initiale et présentent des rémissions complètes persistantes sans traitement.

Mise à jour

10 juillet 2019