Les thérapies ciblées

Le pomalidomide (Immovid/Pomalyst™)

LE MÉDICAMENT

Ses caractéristiques

C'est un nouvel immunomodulateur de la famille du thalidomide et du lénalidomide.
Les données expérimentales suggèrent que cette molécule pourrait être plus puissante que les autres "Imids" commercialisés.
Les essais de Phase 3 ont montré une augmentation du taux de réponse chez les malades réfractaires au thalidomide, au lénalidomide ou au bortezomib, en association à la dexaméthasone.

Sa tolérance

Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone a le même profil de toxicité que le lénalidomide, à savoir une toxicité hématologique et un risque thromboembolique nécessitant une prophylaxie.
Il est tératogène comme tous les médicaments de cette classe.

EN PRATIQUE

Les indications

Il est homologué, en France et dans de nombreux pays, association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide (Revlimide™) et le bortézomib (Velcade™) et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

Sa posologie

La dose préconisée est de 4 mg par voie orale en continu.

De nouveaux inhibiteurs du protéasome

L'IXAZOMIB (NINLARO ™)   

En bref...

C'est un inhibiteur du protéasome actif par voie orale

Un essai récent a montré l'efficacité d'un traitement "tout oral" - CyBorD


Le protocole comprend l'ixazomib, 4 mg une fois par semaine, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone 3 semaines de suite suivi d'une pause thérapeutique d'une semaine.
Ce protocole permet d'allonger significativement le temps sans rechute. De plus, avec cette association, les cas de neuropathies sévères seraient moins fréquents avec ce médicament.


Son statut

Il est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins un traitement antérieur. Ce médicament est à prendre une seule fois par semaine.

D'AUTRES PROJETS PLUS PRÉCOCES

Pourquoi ?

De nouvelles molécules, appartenant à cette classe thérapeutique, sont en recherche clinique. Elles ont pour objectifs d'être, plus performantes en cas de résistance au Velcade™, d'être moins neurotoxiques, de ne pas interférer avec la prise de vitamine C et de certains autres compléments alimentaires et d'être actives par voie orale.

Le marizomib

Ce médicament est actif par voie IV
Il est en Phase 2 de développement pour le traitement des myélomes réfractaires ou en rechute

Le delanzomib (CEP-18770)

Il est actif par voie injectable et orale, est en Phase 2

L'oprozomib  (ONX-912)

C'est un analogue structurel du carfilzomib qui est actif par voie orale. C'est un inhibiteur sélectif et irréversible du protéasome.
Il est en Phase 2 de développement avec des problèmes de tolérance digestive.

LE PANOBINOSTAT (Farydak™)

EN BREF...

Le panobinostat (Farydak) est un inhibiteur d’histone déacétylase actif par voie orale.
Ce médicament est étudié en association au lénalidomide et à la dexaméthasone ainsi qu'en association avec le Velcade.

SON INDICATION


Le Farydak™ vient d'être homologué en Europe en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et/ou réfractaire ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitement antérieur incluant du bortézomib et un agent immunomodulateur.
En France, il bénéficie d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU) .

EN PRATIQUE

La posologie


Il s’administre en une prise par jour à J1, J3, J5, J8, J10, J12 d'un cycle de 21 jours.

Sa tolérance

Elle est acceptable mais il existe des toxicités hématologiques, cardiaques, hépatiques et endocriniennes.

Les autres voies de recherche en cours de développement

LES INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON

L'enzyme tyrosine kinase de Bruton (BTK)

Elle  n’est que faiblement exprimée dans les plasmocytes normaux. A l'opposé, elle est beaucoup exprimée par les plasmocytes myélomateux. Elle aurait un rôle important dans la croissance des cellules myélomateuses.
De plus, elle est exprimée dans les ostéoclastes et aurait ainsi un rôle dans l’atteinte osseuse du myélome.

L'ibrutinib (Imbruvica™)


C'est une nouvelle molécule active par voie orale.
Actuellement, l'ibrutinib est homologué pour le traitement des patients adultes atteints :

  • Lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire.
  • Leucémie Lymphoïde Chronique ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.

Dans le myélome

Les premiers résultats des études de phase 2 ont montré qu'il était bien toléré mais avait, une efficacité reste modeste, même à de fortes doses en association avec la dexaméthasone. Son intérêt dans la prévention des événements osseux est en cours d'évaluation.

LE SELINEXOR

C'est un inhibiteur de XPO1, protéine d’export nucléaire capable d’inactiver, en les faisant sortir du noyau vers le cytoplasme, divers suppresseurs de tumeur et de favoriser ainsi la croissance tumorale.
Une étude de phase II a montré une efficacité et une tolérance acceptable chez des patients en situation très avancée, multi réfractaires.

L’INTERFÉRENCE AVEC LE CYCLE CELLULAIRE

Le rationnel

Les  plasmocytes tumoraux présentent une activation des gènes de prolifération, cycline-kinase dépendante (CDK), et une diminution d’expression des gènes anti-apoptotiques tels que  Bcl-2. De ce fait les CDK constituent des cibles intéressantes.

Le palbociclib


C'est un inhibiteur de la CDK 4/6.
Il n'est actif que chez les patients non exposés au bortezomib et en association avec le bortezomib et la dexaméthasone.

Le dinaciclib

C'est un inhibiteur de CDK1, CDK2, CDK5 et CDK9.
Il est actif en monothérapie et est bien toléré.

D'AUTRES PISTES...

De nouveaux inhibiteurs des voies de signalisation intracellulaires sont en cours d'évaluation comme par exemple :

  • Un anti-BCL2, cible impliquée dans l'apoptose, le Venclexta™ (venetoclax) actif par voie orale et déjà homologué pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC)
  • Des inhibiteurs de la voie PI3K-AKT, comme l'idélalisib (Zydelig™) homologué pour le traitement de la LLC et le duvelisib

Mise à jour

29 juin 2018