Chimiothérapie & biothérapie

DES MOLÉCULES CONNUES de chimiothérapie

Plusieurs médicaments de chimiothérapie, utilisés dans le traitement d’autres cancers, ont été récemment développés pour le traitement des lymphomes réfractaires. On peut citer :

  • La gemcitabine (Gemzar™), en association avec le MabThéra™ (GEMOX), ou la prédnisone (GEM-P) pour le traitement des rechutes de la maladiede Hodgkin
  • La vinorelbine (Navelbine™) oral ou injectable, en association avec la dexaméthasone
  • Les taxanes (Taxol™ ou Taxotère™)
  • Le topotécan (Hycamtin™), un inhibiteur de la topo-isomérase II actif par voie orale et injectable

 

Les imids

LE THALIDOMIDE 

Cette molécule ancienne donne des résultats positifs dans 30 à 60 % des myélomes en rechute à un stade avancé. 
 L’intérêt du thalidomide dans le traitement d’autres maladies du sang (hémopathies malignes), comme la maladie de  Waldenström , les   myélodysplasies , les syndromes  myéloprolifératifs  et d’autres cancers est en cours d’évaluation. 
Des espoirs sont nés, récemment, de la publication des résultats préliminaires du protocole de chimiothérapie : DVd-T =  Doxil™ (dérivé liposomal de la doxorubicine) + Vincristine (Oncovin™ +-dexaméthasone (à faible dose) + Thalidomide. 

LE LENALIDOMIDE (REVLIMID™) 

 Généralités 

C’est une molécule, analogue du thalidomide, appelée IMiD. Le lénalidomide est actif par voie orale. Il possède une forte activité immunomodulatrice. 
Cette molécule serait, aussi, active sur le système immunitaire en permettant la maturation des lymphocytes T, des cellules NK et la production d’IL-2. Elle inhiberait, de plus, la sécrétion de TNF-alpha, d’IL-1 bêta. 
Contrairement au thalidomide, ce médicament n’entraîne pas de malformation fœtale ; il n’est pas tératogénique et n’est pas sédatif. 
L’effet secondaire spécifique est une baisse du taux de plaquettes et de globules blancs dans le sang. 

 Ses indications actuelles 

Ce médicament est homologué, en France, pour le traitement 
  • Du myélome multiple en première et seconde ligne (réfractaires)
  • Du lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire. 
Demain... 

La monothérapie 
Des essais thérapeutiques sont en cours pour évaluer l’intérêt de ce médicament, en monothérapie, dans le traitement des rechutes de certains lymphomes. Elle serait aussi une option comme traitement de maintenance pour maintenir une "réponse complète".,  

Le R-L 
L’ajout de lénalidomide au rituximab pourrait être une nouvelle option de traitement de première ligne des lymphomes folliculaires. Cette nouvelle option vient d'être homologuée aux Etats-Unis.

LES INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON

LE PRINCIPE

La protéine Btk (Bruton tyrosine kinase) est une protéine de l'immunité de 659 acides aminés appartenant à la famille des Tec kinases cytoplasmique. Elle est codée par le gène Btk situé sur le chromosome X.
La kinase Btk est impliquée dans différentes voies de signalisation intracellulaire et joue différents rôles. Elle est vitale à la lignée cellulaire B (toutes les cellules qui vont se différencier en lymphocytes B matures) pour la prolifération, le développement, la survie et l’apoptose (mort cellulaire programmée).
De fait, cette enzyme est très importante dans la pathogénie des lymphomes B et est, de ce fait, une cible intéressante.

LES FUTURS MÉDICAMENTS...

L'Imbruvica™ (ibrutinib)

C'est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton actif par voie orale inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Cette enzyme est très importante dans la pathogénie de la maladie. Deux essais de phase précoces ont donné des résultats spectaculaires dans les formes réfractaires de la maladie.
L'ibrutinib est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire à la dose de de 560 mg (4 gélules de 140 mg) 1 fois par jour .

Le  Calquence™ (acalabrutinib)

C'est aussi un inhibiteur de la kinase de Bruton actif par voie orale.
Cette molécule vient d'être homologuée pour le traitement des lymphomes du manteau réfractaires aux thérapies usuelles.

LES INHIBITEURS DU PROTEASOME

LE BORTEZOMIB (VELCADE™)

C’est la première molécule développée et commercialisée pour inhiber le protéasome pour le traitement du myélome multiple.
De plus, le Velcade™ pourrait constituer une nouvelle approche du traitement de certains lymphomes.

SON MODE D'ACTION
 
Des études expérimentales ont confirmé que Velcade™, en altérant la stabilité ou l'activité de ces protéines impliquées dans le cycle cellulaire, induit l'apoptose des cellules myélomateuses malignes, et semble épargner les cellules normales. Cette propriété devrait permettre l’utilisation de ce médicament dans le traitement d’autres maladies du sang, en particulier pour le traitement des lymphomes à cellules du manteau.
Des publications récentes montrent que se médicament pourrait être utile dans le traitement d’autres formes de lymphomes, comme :

Les rechutes de la maladie de Hodgkin
Les lymphomes du manteau en association avec le MabThéra™ et la dexamethasone (protocole BORID)

Cibler le rècepteur CCR4

LES RÉCEPTEURS A CHEMOKINES

Les chémokines


Les chémokines sont des petites protéines très basiques dont la taille varie entre 6 et 14 kDa. Il en existe une cinquantaine.
Elles appartiennent à la famille des cytokines. Elles possèdent des fonctions importantes de communication intercellulaire.
Elles exercent leur activité en interagissant avec des récepteurs exprimés à la surface des cellules. La nomenclature des récepteurs à chémokines est basée sur le groupe de chémokines auquel son ligand appartient. Ainsi, les récepteurs correspondant aux chémokines du groupe CXC seront appelés CXCR1, 2, 3, 4, etc. (revu par Tanaka et al., 2005)

MOGAMULIZUMAB (POTELIGEO™)

C’est un anticorps humanisé dirigé contre le récepteur de chémokine CC de type 4 (CCR4).
Son mode d’action fait appel à une cytotoxicité ciblée sur certains lymphocytes T.
Ce médicament est homologué au Japon pour le traitement des lymphomes à cellules T (PTCL) en rechute ou réfractaires CCR4-positif ainsi que pour traiter les leucémie/lymphomes à cellules T (ATL).

Les thérapies ciblées en phase de développement précoce

LES INHIBITEUR DE L'HISTONE DE-ACÉTYLASE (HDAC )

Les histones

Ce sont des protéines basiques en contact étroit avec l’ADN. Elles jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes.

Les histones agissent en tant que navettes autour desquelles l'ADN s'enroule. Cet ensemble, histone + ADN, forme les nucléosomes. Les nucléosomes sont les unités élémentaires de la chromatine qui ressemblent à un fin réseau de coloration irrégulière parcourant l'ensemble du nucléoplasme, liquide baignant les éléments constituant le noyau de la cellule.
Les histones ont pour fonction principale de réguler la condensation de l'ADN. Cette régulation entraîne des modifications de la chromatine qui est déterminant pour la transcription et donc la synthèse de protéines.

  • L'euchromatine est un état « ouvert » de la chromatine. Cet état est propice à la transcription et donc de la formations de protéines
  • L'hétérochromatine, à l’opposé est un état « condensé » de la chromatine. Cette conformation est favorable à la « répression » et donc au blocage de la synthèse de protéines.

Histones et acétylation…

La transition euchromatine - hétérochromatine est régulée par des modifications de la conformation des histones. Celles-ci sont surtout la résultante de la présence de radicaux acétyl. Ces radicaux acétyl sont produits par des enzymes, appelées histones acétylases et détruits par d’autres enzymes, les histones dé-acétlylases (HDAC).

Quatre grandes familles d’histones ont été décrites : H1, H2 (H2A et H2B), H3 et H4n.
L'ADN dans le noyau s’enroule autour des octamères d'histones 2x(H2A,H2B,H3,H4) sur une distance de 140 paires de bases pour former un nucléosome, fermé par l'extérieur par l'histone H1. La distance entre deux nucléosomes est d’environ 200pb.

Le niveau suivant de compactage de l'ADN serait sous le contrôle d'autres protéines différentes des histones.

L’inhibition de l’histone déacétylase

Il s’agit d’une nouvelle classe de médicaments ayant un potentiel antitumoral. Ces molécules interfèrent avec l’acétylation des histones elle-même impliquée dans la régulation de l’expression génique et donc de la croissance cellulaire. Des molécules sont en cours d’évaluation dans le traitement de certaines leucémies.

Depuis la découverte de la trichostatine A en 1990 de nombreuses molécules, appelées inhibiteurs de la déacétylase des histones, ont été synthétisées. Ces molécules possèdent des propriétés intéressantes, comme :

  • Un effet cytostatique et peuvent induire la différenciation cellulaire
  • Une induction de l’apoptose
  • Un effet sur  l’angiogenèse, en agissant sur le VEGF

LES PREMIÈRES AVANCÉES

Les molécules suivantes on fait la preuve d’une certaine efficacité dans le traitements de certains lymphomes avancés. Il s'agit de :

  • La romidepsine ou dépsipeptide, active par voie injectable, est homologué aux USA pour le traitement des lymphomes T cutanés (PTCL) avancés
  • Le vorinostat (Zolinza TM ), actif par voie orale, est enregistré aux USA pour le traitement de certaines formes de lymphomes cutanés réfractaires à cellules T.

les inhibiteurs des exportines (SINE : Selective Inhibitors of Nuclear Export)

LES EXPORTINES (XPO)

Des protéines "cargo"

Elles constituent une classe de protéines dites « cargo » dont la fonction est de transporter les protéines du noyau vers le cytoplasme.
XPO1 appartient à cette famille et est capable de transporter vers le cytoplasme plus de 200 protéines mais, également, certains ARN messagers. Nombre d’entre elles ont des fonctions de protéines suppresseurs de tumeurs tels que p53, p27, FoxO3.

Anomalies rencontrées dans les cancers


Elles sont surexprimées dans un grand nombre de tumeurs malignes solides et hématologiques et associées à un pronostic défavorable et à une résistance à la chimiothérapie
Des translocations de XPO1ont été  décrites dans les LAL  
Des mutations de XPO1 sont rapportées dans la LLC (< 5 %) et dans certaines tumeurs solides, tel que le carcinome épidermoïde de l’œsophage.

LE SELINEXOR (KPT-330)

C'est un inhibiteur de XPO1 (famille des Selective Inhibitors of Nuclear Export [SINE]) actif par voie orale. La dose est prise  1, 2 ou 3 fois/semaine.
Il bloque la fonction ‟cargo” de manière réversible et lente XPO1, conduisant à la rétention dans le noyau de plus de 10 protéines suppresseurs de tumeurs tels que p53, p21, FOXO1 ou IKB. et maintient certaines protéines dont p53 dans le noyau
Une efficacité a été montrée dans le traitement des LNH en rechute ou réfractaires.
Une activité antitumorale a été démontrée dans des études de phases I et II sur différents types de tumeurs (LAM) et in vitro (LCM, LAL).

LES AUTRES PISTES

Il existe de très nombreuses autres cibles cellulaires impliquées dans le développement et la croissance des cellulaires tumorales. La plupart de ces cibles font l’objet de recherches poussées.
Pour les lymphomes, les voies les plus prometteuses, à ce jour, sont :

  • L’inhibition du RAF avec le Nexavar™ (sorafenib)
  • L’inhibition du MEK avec le PD-0325001 et l’AZD-6474
  • L’inhibition de la PI3K, de l’Akt
  • L’inhibition de la mTOR (temsirolimus et everolimus)
  • Le venetoclax est un BH3-mimétique actif par voie orale qui inhibe Bcl-2, impliqué dans les processus d'apoptose

Les principaux médicaments en cours d'évaluation

Type de pathologieNouvelles moléculesType de moléculeCible
Lymphome B diffus à grandes cellules        Obinutuzumab Anticorps monoclonal  CD20
Polatuzumab vedotin Anticorps monoclonal conjugué à la MMAE CD79b
Blinatumomab Anticorps monoclonal bi-spécifique CD3/CD19
Ibrutinib Inhibiteurs de signal du BCR Btk
Nivolumab/pembrolizumab Anticorps monoclonal PD-1
Atezolizumab/durvalumab Anticorps monoclonal PD-L1
Vorinostat Régulateurs de l’épigénétique HDAC
OTX015 Régulateurs de l’épigénétique BRD4
Lymphome folliculaire       Obinutuzumab Anticorps monoclonal  CD20
Venetoclax Inhibiteur de molécules anti-apoptotiques Bcl2
Tazemetostat Régulateurs de l’épigénétique EZH2
Nivolumab/pembrolizumab Anticorps monoclonal  PD-1
Atezolizumab/durvalumab Anticorps monoclonal PD-L1
Copanlisib Inhibiteurs de signal du récepteur des lymphocytes B (BCR) PI3 K α-δ
Duvelisib inhibiteurs de signal du BCR PI3 K γ-δ
Lymphome à cellules du manteau    Ibrutinib Inhibiteurs de signal du BCR BtK
Bortezomib Inhibiteur du protéasome Voie NfKb
Venetoclax Inhibiteur de molécules anti-apoptotiques Bcl2
OTX015 Inhibiteurs bromodomaines BET

Mise à jour

8 avril 2019