Les facteurs constitutionnels

L'âge

L'incidence du cancer colorectal augmente avec l'âge et devient appréciable à partir de 45 ans et double ensuite à chaque décennie.
Chez l'homme, l'incidence passe de 0,3 % pour les sujets de moins de 50 ans à 4,5 % pour les patients de 70 ans et plus. Chez la femme les taux vont, pour les mêmes tranches d'âge, de 0,1 % à 2,5 %.

Les formes familiales simples de cancer du côlon

Les formes dites sporadiques

  • De 70 à 80 % des cas, selon les études.

Les formes familiales

  • 10 à 30 % des cas.
  • Ce sont des familles dans lesquelles on retrouve plusieurs cas de cancers du côlon sans notion d’hérédité nette.
  • La maladie apparaît au même âge que pour les formes dites sporadiques.
  • Lors de la coloscopie, le gastro-entérologue trouve peu de polypes, voire aucun.

Des antécédents personnels de cancer

Une personne déjà traitée pour un cancer du côlon présente un risque plus élevé de développer un second cancer colorectal.
Les femmes ayant eu un cancer du sein, de l’ovaire ou de l’utérus ont également un risque un peu plus important de présenter un cancer colorectal.

Hérédité & cancers colorectraux

Les différentes formes familiales de cancers colorectaux sont :

  • Une agrégation familiale qui est retrouvée dans environ 10 % des cas
  • La polypose adénomateuse familial (PAF), de transmission héréditaire autosomique dominante qui contribue pour moins de 1% des cas
  • Les cancers colorectaux héréditaires sans polypose (HNPCC), de transmission héréditaire autosomique, qui représentent 10 à 15 % des cas

 

Les formes héréditaires de cancers colorectaux polypsiques

LA POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (PAF)

L'hérédité

La polypose adénomateuse familiale est souvent désignée par les spécialistes son abréviation anglaise FAP ( Familial Adenomatous Polyposis ).
Elle est responsable de 1 % des cancers colorectaux.
C’est une maladie héréditaire de transmission autosomique dominante dont la pénétrance est très élevée, 90 % des cas.

Une mutation du gène APC

Elle est la conséquence d’une mutation constitutionnelle du
gène suppresseur de tumeurs APC porté par le chromosome 5q qui fut isolé en 1991.
Ainsi, chez un patient ayant une PAF, chaque cellule colique a déjà, de façon innée, inactivé une copie de ce gène suppresseur de tumeur. L'inactivation des deux copies, étape clef de la cancérogenèse colique, est donc beaucoup plus rapide.

Le risque

Le risque de cancer est d’environ 50 % à 40 ans et pratiquement 100 % à l’âge de 60 ans. De fait, dans la PAF, le risque de cancer colorectal survient à un âge beaucoup plus jeune que pour les patients ayant une tumeur sporadique.

Il existe des formes atténuées pour lesquels le risque est moins élevé.

 
En pratique…

Les polypes apparaissent généralement au cours de la deuxième décennie ; leur nombre croît avec l’âge.
Les
polyposes colorectales sont de reconnaissance aisée dans la mesure où le diagnostic est établi sur la base des seules données de la coloscopie. Son aspect, en coloscopie, est illustré par l'image photographie de droite.

Elles sont toujours le reflet d’une prédisposition génétique et constituent une indication de consultation de génétique oncologique. De plus, une recherche génétique pour les membres de votre famille, si vous avez plus de 100 polypes à la coloscopie ou si vous avez une forme atténuée de PAF, est recommandée par certains spécialistes.

Sa prise en charge...

Du fait du grand nombre de polypes, leur exérèse endoscopique n'est pas techniquement possible.
La chirurgie prophylactique est généralement indiquée au cours de la troisième décennie. Il peut s’agir, en fonction de l’existence ou non d’une atteinte rectale et de sa sévérité, soit d’une colectomie subtotale avec anastomose iléorectale, soit d’une coloproctectomie avec anastomose colo-anale.


Une association pour vous renseigner...

Des informations plus détaillées sur cette affection peuvent être trouvées sur le site Internet de l’Association pour la Prévention, le Traitement et l’Étude des Polyposes Familiales (APTEPF) 36, chemin de Grandchamp 39570 Courbouzon (Tél. 03 84 43 08 41 - aptepf@aol.com ).

LES POLYPOSES HAMARTOMATEUSES


Ce sont des affections très rares, dix fois moins fréquentes que la polypose adénomateuse familiale.
Trois entités sont décrites par les spécialistes et sont, dans tous les cas, à transmission autosomique dominante :

  • La polypose juvénile est liée à une mutation constitutionnelle des gènes SMAD4 ou BMPR1A
  • Le syndrome de Peutz-Jeghers est la conséquence d'une mutation constitutionnelle du gène STK1 et se manifeste par une polypose digestive et des manifestations cutanéo-muqueuses
  • La maladie de Cowden est associée à une mutation constitutionnelle du gène PTEN

Le risque cumulé au cours de l’existence de cancer colorectal est évalué à 40 à 50 % pour la polypose juvénile et le syndrome de Peutz-Jeghers.
La polypose juvénile est également associée à une majoration du risque de cancer gastrique.
Le syndrome de
Peutz-Jeghers est associé à une majoration du risque de cancer du sein, du pancréas, du poumon et d’adénocarcinome du col utérin.  

Les formes héréditaires de cancers colorectaux non polyposiques

DE QUOI S'AGIT-IL ?

En bref...

Le syndrome de Lynch, sont parfois désignés par leurs initiales anglaises, HNPCC ( Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer ) est une forme héréditaire non polyposique de cancers colorectaux, pourvoyeuse de 3 % environ de l’ensemble des cancers colorectaux. .
C'est une maladie génétique de transmission autosomique dominante et représente la forme la plus fréquente de cancer colorectal héréditaire. Elle touche surtout le côlon droit.

Un petit retour en arrière...

La première description par Alfred Warthin (1866 - 1931 - pathologiste américain) du syndrome HNPCC date de 1913. Elle sera complétée en 1966 par Henri T. Lynch (médecin américain né en 1928) qui a donné son nom au syndrome.
Cette prédisposition au cancer est définie cliniquement par les critères d'Amsterdam en 1991, modifiés en critères d'Amsterdam II en 1999, qui réunissent des informations individuelles et généalogiques :

  • Au moins trois sujets atteints de cancers appartenant au spectre étroit du syndrome HNPCC (côlon, rectum, endomètre, intestin grêle, voies urinaires) et histologiquement prouvés
  • Unis deux à deux par un lien de parenté au premier degré sur deux générations
  • Un des cancers au moins s'étant révélé avant l'âge de 50 ans

LE RISQUE

Sa fréquence n'est pas parfaitement connue. Selon les études, en utilisant les critères d'Amsterdam, on estime qu'entre 3 et 5 % des cancers colorectaux seraient en rapport avec cette maladie.
Les familles touchées par ce groupe de maladies ont un risque plus élevé de développer certains types de cancers

LA TRANSMISSION

Il se fait sur le mode autosomal dominant. Les membres de ces familles ont un risque plus élevé, de 4 à 13 %, selon les études, de développer des cancers coliques.
 L’âge d’apparition de la maladie se situe vers 45 ans, plus précoce que dans les formes non héréditaires.

L'ORIGINE DE LA MALADIE

Les gènes impliqués dans le mécanisme de cancérogenèse

Le système MMR
Le système MMR  (acronyme pour  MisMach Repair)  a pour mission de détecter des erreurs de mésappariement d’ADN lors de la réplication, de faire arrêter momentanément le processus, d'exciser le codon inséré par erreur et de faire repartir la réplication.  
Le système MMR de réparation des erreurs de réplication de l’ADN est constitué d’une famille de protéines (protéines du système MMR) dont les principales sont MSH2, MLH1, MSH6 et PMS2.
Dans le cas cette maladie, il s'agit d'une mutation constitutionnelle d’un gène impliqué dans un système MMR d’identification et de réparation des mésappariements de l’ADN.  Plusieurs gènes dont la mutation entraîne un défaut de réparation de l’ADN et une instabilité particulière des micro-satellites , ont été identifiés

Les micro-satellites
Ce sont des petites séquences d’ADN, non codantes, réparties aléatoirement dans le génome. Elles sont souvent caractérisées par des répétitions de bi-nucléotides identiques (ex. : ACACACACAC…). Ces séquences répétées d’ADN sont particulièrement exposées aux erreurs de réplication, surtout lorsque le système MMR est déficient.

Quatre gènes peuvent être en cause : MLH1,MSH2, MSH6 et PMS2

Les mutations des gènes MLH1 et MSH2 sont impliqués dans la majorité des cas.  Les gènes MSH6 et PMS2 sont plus rarement  en cause.  

Trois gènes MLH1, MSH2, MSH6 et une protéine MMR

Les mutations des gènes MLH1 et MSH2 représentent environ 70 % de l’ensemble des mutations MMR identifiées.

Ces cancers sont caractérisés par une perte de la fidélité de la réplication de l’ADN objectivée par une instabilité des séquences microsatellites (phénotype MSI, acronyme pour MicroSatellite Instability ) et un défaut d’expression nucléaire de la protéine normalement codée par le gène muté.
 
En pratique...

La recherche d’un tel phénotype tumoral (phénotype MSI pour Microsatellite Instability , ou dMMR pour deficient MMR) est essentiel pour poser le diagnostique de la maladie.

QUAND LA SOUPÇONNER ? 

Les formes héréditaires non polyposiques sont de reconnaissance plus difficile puisque l'aspect des lésions lors de la coloscopie est celui des cancers colorectaux sporadiques. Néanmoins, elle est soupçonnée dans les cas suivants :

  • Un âge inhabituellement jeune, inférieur à 60 ans, lors du diagnostic
  • La présence se lésions multiples, synchrones ou métachrones
  • Une agrégation familiale de cancers colorectaux ou de cancers faisant partie du spectre du syndrome (cancers de l’endomètre, des ovaires, de l’intestin grêle, des voies excrétrices urinaires, de l’estomac et des voies biliaires)

Une consultation d'oncogénétique est recommandée par les sociétés savantes, dans le cas suivants :

  • Deux parents atteints d’un cancer du spectre dont un avant l’âge de 50 ans
  • Un antécédent personnel de cancer du spectre HNPCC/Lynch
  • Age < 40 ans
  • Présence d’une instabilité micro-satellitaire chez un patient de moins de 60 ans ou pour tout patient, quel que soit son âge, présentant un cancer du spectre HNPCC/Lynch et ayant un antécédent familial de cancer du spectre HNPCC/Lynch

Les conséquences de mutations constitutionnelles des gènes MMR

Le risque cumulé de développer un cancer colorectal avant l’âge de 70 ans est de 30 à 48 % selon les études.
Ces mutations peuvent jouer un rôle dans la genèse d’autres cancers touchant un grand nombre d’organes (cancers du spectre du syndrome de Lynch) :

  • Endomètre principalement (risque cumulé de 30-54 % avant 70 ans) ;
  • Voies biliaires, voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère essentiellement), ovaires et intestin grêle ensuite estomac et tumeurs sébacées
UNE ASSOCIATION POUR VOUS AIDER

HNPCC-Lynch est association créée pour aider les patients souffrant de cette affection.
56, avenue Bosquet 75007 Paris
Courriel : contact@hnpcc-lynch.com

En résumé, les cancers du côlon sans polypes...

  • 6 gènes impliqués : MSH2 , MSH6 , MLH1 , PMS1 , PMS2 , MLH2
  • De 1 500 à 3 000 nouveaux cas/an en France
  • De 50 à 100 000 personnes prédisposées
  • Une transmission autosomique dominante  avec un risque de transmission de 50 %, indépendant du sexe
  • Une pénétrance incomplète, mais forte, de 70 à 80 %

Les autres maladies héréditaires

Le risque de cancer colorectal est aussi élevé dans de très rares maladies héréditaires.

  • Le syndrome de Gardner qui serait une forme particulière de FAP
  • Le syndrome de Turcot
  • La maladie de Recklinghausen

@ Pour en savoir plus : LES FACTEURS GÉNÉTIQUES 

Pour nous résumer, les facteurs de risque génétiques...

  • Une polypose adénomateuse familiale (PAF)
  • Un syndrome de Lynch (HNPCC)
  • Des cas dans la famille
  • Un premier cancer du côlon ou des polypes coliques
  • Un cancer génital, en particulier de l'endomètre ou un cancer du sein

Les niveaux de risque

DÉFINITION

Les spécialistes définissent plusieurs niveaux de risque, en fonction de critères précis. Cette classification permet de préciser le type de surveillance que l’on vous proposera. Les modalités de cette surveillance vous seront préciser dans le chapitre « Dépistage ».

CONCRÈTEMENT...

Les sujets à risque « faible » ou « moyen »


Il n'y a pas de cas de cancer colorectal dans votre famille. Dans ce cas vous êtes considérés, après l'âge de 50 ans, comme à risque « faible » ou « moyen ».


La population à « haut risque »

Elle comprend :

  • Les patients dans les antécédents desquels on relève un cancer colorectal, un polype de plus de 1 cm de diamètre ou un polype comportant des éléments villeux ou, au moins deux adénomes rectocoliques.
  • Les sujets ayant un antécédent familial au 1er degré, père, mère, frères, sœurs, de cancer colorectal.
  • Les patients atteints d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn colique étendues et anciennes.

La population à « très haut risque »

Sont considérés comme à très haut risque, les sujets appartenant aux familles où existent, soit une polypose rectocolique familiale (FAP), soit un syndrome de Lynch (HNPCC) définit comme suit :

  • Au moins 3 parents atteints d'un cancer colorectal ou d'un cancer épidémiologiquement lié, comme un cancer du sein, de l’utérus, du pancréas, dont un est parent au premier degré des deux autres,
  • Au moins deux générations touchées,
  • Un cancer découvert avant l'âge de 50 ans.

 

Schématiquement..

  • JE SUIS SEUL DANS MA FAMILLE A ÊTRE ATTEINT
    • Quel risque pour les membres de la famille ?
      • Augmentation du risque 
    • Attitude pratique
      • Dépistage tous les ans après 50 ans
  • DES MEMBRES DANS MA FAMILLE ONT EU UN CANCER COLORECTAL
    • Peut-être une forme héréditaire, si votre père ou votre mère a eu
      • Un cancer colorectal avant 60 ans
      • Une polypose familiale (FAP)
      • Un cancer colorectal non polyposique (HNPCC)
    • Attitude pratique
      • Surveillance à partir de 40 ans, avec coloscopies régulières
      • Si vous pensez que votre cancer peut être héréditaire, prévoyez une consultation d’oncogénétique

Quand faut-il envisager une consultation d'oncogénétique ?

  • ≥ 15 polypes synchrones ou métachrones (comptés sur les coloscopies successives) quel que soit l’âge
  • ≥ 10 polypes synchrones ou métachrones avant 60 ans
  • ≥ 5 polypes synchrones ou métachrones  avec au moins un des critères suivants
    • Avant 40 ans
    • Associés à un cancer colorectal MSS avant 60 ans
    • Tous avancés (> 1 cm, composante villeuse, dysplasie de haut grade
    • Adénomes duodénaux
    • Atteinte cutanée sébacée (adénome ou carcinome sébacé)
    • Hyperplasies sébacées multiples ou de grande taille avant 50 ans
  • Polypose (>100 polypes)
    • Atteinte sur plusieurs générations ou de tumeur desmoïde (recherche d’une mutation du gène APC)
    • En cas de phénotype atténué en l’absence d’agrégation trans-générationelle, l’analyse débutera par la recherche d’une mutation du gène MUTYH

Mise à jour

28 novembre 2018