Les thérapies ciblées

L'imatinib (Glivec™ et les génériques)

UNE PERCÉE DE LA RECHERCHE TRANSLATIONNELLE...

Elle est résumée en quelques dates clés :

  • 1960 : identification d’une mutation génétique chez les patients atteints de LMC, le chromosome Philadelphie (t9;22)
  • 1980 : un lien est établi entre le chromosome Philadelphie et une enzyme, la tyrosine kinase Bcr-Abl, aboutissant à un dérèglement de la prolifération des cellules souches et de leur différentiation
  • 1990 : la découverte de l’imatinib, sélectionné parmi les inhibiteurs de la PKC PDGFR
  • 1992 : le premier lot de Glivec™ synthétisé
  • 1998 : B. Drucker montre que l’imatinib possède une importante activité anti-leucémique et est bien toléré
  • 2001 : homologation par la FDA pour le traitement de la LMC

SON MODE D’ACTION

L'imatinib possède une activité spécifique anti-tyrosine kinase ce qui a pour conséquence de bloquer l'activité des cellules de phénotype BCR-ABL +.
Ce médicament, actif par voie orale, inhibe spécifiquement la prolifération de lignées cellulaires transformées par la protéine de fusion BCR-ABL. De ce fait, il traite spécifiquement le désordre entraîné par le chromosome Philadelphie.
C'est aussi un inhibiteur pharmacologique hautement spécifique du récepteur du stem cell factor (c-kit) et celle du récepteur du platelet-derived growth factor (PDGFR).
 

LA RÉPONSE AU TRAITEMENT

Les critères

Ils ont été définis en 2006 par l’ European Leukemia Net . Ceci a permis de  préciser les critères permettant de définir des réponses optimales, des échecs et des réponses suboptimales selon le niveau de réponse hématologique, cytogénétique et moléculaire obtenu à 3, 6, 12 et 18 mois.

La réponse à I'lmatinib

Elle est dite optimale si le patient est après :

  •   3 mois, en réponse hématologique complète
  •   6 mois, en réponse cytogénétique partielle ou complète
  • 12 mois, en réponse cytogénétique complète
  • 18 mois, en réponse moléculaire majeure.
  • A tout moment, la réponse cytogénétique et moléculaire doit rester stable.

L'échec au traitement sera considéré comme indiscutable en cas d’absence de réponse :

  • Hématologique à 3 mois, hématologique complète ou cytogénétique à 6 mois
  • Cytogénétique partielle à 12 mois, cytogénétique complète à 18 mois
  • Toute perte de réponse hématologique complète ou de réponse cytogénétique complète ou l’apparition d'une mutation T3151 dans le domaine kinase, au cours de l’évolution

SON EFFICACITÉ CLINIQUE

Des réponses complètes cliniques et hématologiques et dans près de 80 % des cas, une réponse cytogénétique complète, c’est-à-dire une disparition du chromosome Philadelphie, sont obtenues. De plus, une réponse moléculaire majeure, définie par une diminution de 3 log du taux de transcrits BCR-ABL, est obtenue dans plus de la moitié des cas à 12 mois.

La rémission cytogénétique complète et la rémission moléculaire majeure sont des facteurs pronostiques essentiels. Ainsi, chez les patients en rémission cytogénétique et en rémission moléculaire majeure, entre 12 et 18 mois, la survie sans progression à 5 ans est maintenant 100 % !

Dans l’étude IRIS, débutée il y a déjà plusieurs années, les taux de succès thérapeutiques suivants ont été obtenus :

  • 89 % de malades en vie après 6 ans de traitement
  • 83 % de survie sans événement
  • 93 % de survie sans progression

De plus le taux de progression vers les phases avancées, d’accélération ou blastique, a chuté de manière spectaculaire, 1,5 % à la première année, 2,8 % à la deuxième année et ensuite 0,6 % par an.

LES RÉSISTANCES

Comme souvent en biologie, des mécanismes de résistance à l’imatinib sont apparus. Les plus fréquents concernent l’apparition de mutations du gène hybride, BCR-ABL au niveau du domaine kinase d’ABL qui empêchent l’imatinib de se fixer sur ABL et entraînent une résistance complète à l’imatinib.
D’autres mutations, d’effet moins absolu sur la sensibilité à l’imatinib, portent sur le domaine de fixation de l’ATP, le domaine catalytique et la boucle d’activation.
Afin de contourner les résistances liées à l’émergence de clones leucémiques mutés, d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase ont été développés.

Le Glivec™ et ses génériques, en pratique

SES INDICATIONS EN FRANCE (AMM)

Glivec™ est indiqué dans le traitement chez l'adulte et l'enfant atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+)

  • Nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
  • En phase chronique après échec du traitement par l'interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
  • Nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
  • Réfractaire ou en rechute en monothérapie.

LA POSOLOGIE

Les doses en phase chronique sont de 400 mg/j. Pour la LMC en phase d’accélération, la posologie est augmentée à 600 mg/j.
La prise des comprimés se fait en 1 ou 2 fois avec un repas et un verre d’eau. Une dispersion possible des comprimés dans de l'eau est possible dans de l'eau ou du jus de pomme mais il faut éviter tout contact avec la peau et se laver les mains à l'eau et au savon.


LE SUIVI DU TRAITEMENT

Il est très important pour vous et vous serez suivi en consultation tous les trois mois la première année.
Le bilan biologique comporte une
numération/formule sanguine NFS, un bilan hépatique et le dosage de la créatinine et de l’uricémie. Il est hebdomadaire, au début, le premier mois, puis mensuel par la suite.
Le suivi de l’efficacité du traitement repose sur :

  • L’examen clinique : disparition de la splénomégalie et des symptômes en rapport avec la maladie
  • La normalisation de la NFS
  • La réponse cytogénique (disparition du chromosome Philadelphie sur le caryotype médullaire). Ce dernier examen sera effectué à 6 et 12 mois puis tous les 6 mois jusqu’à obtention de la rémission cytogénique complète.

Les résultats de ces examens permettront, le cas échéant, de modifier la dose prescrite.

L’ADAPTATION DU TRAITEMENT A LA RÉPONSE

En cas de réponse optimale

Dans ce cas, le traitement par l'imatinib sera poursuivi, sans modifier la posologie de 400 mg/j. Pour les rares patients présentant une réponse moléculaire complète (absence de transcrit détectable) et ceci de façon stable tous les 3 mois pendant 2 ans, une étude a débuté récemment étudier la possibilité d’un d'arrêt du traitement avec contrôle mensuel de la persistance de l’absence de transcrit.

En cas de réponse suboptimale ou d’échec

La résistance a l'imatinib est dite primaire lorsqu’il y a impossibilité d'obtenir une réponse adéquate au traitement initial. II peut s'agit d'une résistance p rimaire hématologique ou cytogénétique, exceptionnelle ou, secondaire, en cas de perte d'une réponse hématologique ou cytogénétique.
De même on parlera de résistance moléculaire, primaire en l’absence de réponse moléculaire majeure à 18 mois ou, secondaire en cas d’une augmentation significative du taux du transcrit BCR-ABL.
La fréquence de ces phénomènes de résistance est fonction de la phase de la maladie. Les résultats de l’étude IRIS ont montre la faible incidence des résistances en phase chronique de la maladie. En revanche, les taux de résistance sont beaucoup plus élevés en phase accélérée ou aiguë ; un tiers des patients en phase accélérée et deux tiers des patients en phase aiguë.

SES EFFETS SECONDAIRES

Assez souvent, cutanés

Il s'agit d'une éruption cutanée (rash) souvent tardive,  8 semaines en moyenne après le début du traitement affectant surtout le visage, les membres supérieurs et le tronc. Il est fonction de la dose administrée (dose-dépendant) et disparaît à l’arrêt du traitement et à sa reprise avec des doses plus faibles.

Moins souvent...

Un œdème des paupières (palpébral), parfois impressionnant, est un effet secondaire fréquent mais temporaire.
On peut, aussi, observer, beaucoup plus rarement, des épanchements pleuraux (pleurésie). Ceci implique une surveillance précise du poids.

Les autres effets indésirables parfois observés

Il s'agit essentiellement :

  • Une myélosuppression se traduisant par des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies
  • De la diarrhée ou des troubles du transit intestinal
  • Des troubles musculaires (courbatures, crampes) ou articulaires (arthralgies)


LA FERTILITÉ

Un spermogramme pré-thérapeutique est préconisé et une cryopréservation du sperme doit être envisagée, au minimum, en cas d’oligospermie pré-thérapeutique et/ou d’indication (actuelle ou future) d’un ITK2 ou d’une allogreffe CSH (cellules souches hématopoïétiques).

Critères définissant l’échec au traitement par imatinib...

  • Absence de rémission hématologique complète à 3 mois
  • Absence de réponse cytogénétique à 6 mois
  • Moins qu‟une réponse cytogénétique majeure à 12 mois (% de cellules médullaires Ph1+ > 35%)
  • Absence de réponse cytogénétique complète à 18 mois, 
  • Perte de la réponse ou apparition de mutations dans BCR-ABL

Critères de réponse aux ITK

Critères de réponse aux ITK sOptimaleSub-optimaleÉchec

A 3 mois 
Métaphases Ph1+
et/ou BCR-ABL1

< 35 % 
< 10 %
36 - 95 % 
> 10%
> 95 %
A 6 mois 
Métaphases Ph1+
 BCR-ABL1
Absence 
< 1%
1 - 35% 
1 - 10 %
> 35 % 
> 10 %
A 1 an 
BCR-ABL1
≤ 0.1 % 0.1 - 1 % > 1 % (ou métaphases Ph1+)
Ensuite, sans limite de durée ≤ 0.1 % apparition de -7 ou del(7q)
ou BCR-ABL1 > 0.1 %
Perte des critères de Rémission de cytogénétique complète
ou évolution clonale Ph1+

Les nouveaux venus...

LE DASATINIB (SPRYCEL™)

C’est une molécule proche du Glivec™

C’est un inhibiteur plus spécifique de la tyrosine kinase. Il est actif par voie orale à la dose de 100 mg, en une seule prise par jour, à la même heure, en phase chronique. La dose est augmentée à 140 mg, en phase d’accélération ou en phase blastique.

Ce médicament permet d’obtenir environ 90 % de réponses hématologiques complètes et 50 % de réponses cytogéniques complètes.

Ses indications, en France
 

Il est indiqué chez l'adulte pour le traitement de

  • La leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
  • La LMC en phase chronique, accélérée ou blastique en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib.
  • La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et LMC en phase blastique lymphoïde Ph+ en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur
  • La LMC Ph+ en phase chronique (LMC Ph+ PC) chez l'enfant nouvellement diagnostiquée ou LMC Ph+ PC en cas de résistance ou d’intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib.

Sa posologie

Le médicament est présenté sous forme de comprimés dosés à 20, 50 et 70 mg.
Il est administré à raison de deux prises quotidiennes. Le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie.

Sa tolérance

Elle est proche de celle du Glivec™ avec une toxicité hématologique plus marquée et des cas d’épanchements pleuraux (pleurésies).
De plus, il existe d’assez nombreuses interactions médicamenteuses. Signalez à votre médecin, tous les médicaments que vous prenez pour d’autres problèmes de santé !

LE NILOTINIB (TASIGNA™)

De quoi s’agit-il ?
 

C’est un autre analogue destiné au traitement des LMC réfractaires au Glivec™ (médicament sans effet pour des doses > 600 mg/jour). Il est actif par voie orale à deux prises journalières.
Les résultats, chez des patients réfractaires au Glivec™ révèlent, à 6 mois, 77 % de réponses hématologiques complètes et 32 % de réponses cytogéniques complètes.

Ses indications, en France

Le traitement de la LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée pour les gélules à 150 et le 200 mg.
Le traitement de la LMC Ph+ en phase chronique et en phase accélérée, résistant ou intolérant à un traitement antérieur incluant l'imatinib pour les gélules à 200 mg.

La posologie recommandée

Le médicament se présente sous formes de gélules dosées à 150 et 200 mg.
La dose quotidienne est de 400 mg administrée deux fois par jour, en dehors des repas.


Sa tolérance

La tolérance est bonne et proche de celle du Sprycel™ avec une toxicité hématologique, neutropénie et thrombopénie, dans la moitié des cas, ainsi que des cas d’épanchements pleuraux (pleurésies).
S on utilisation implique une surveillance cardiologique.

LE BOSUTINIB (BOSULIF™)

Son mode d'action

C'est un inhibiteur de tyrosine kinase de seconde génération et de la SRC kinase, souvent surexprimée en cas de résistance à l'imatinib.

Son indication en France


C'est un médicament de seconde intention.
Il est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif en phase chronique, en phase accélérée et en crise blastique précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriées.

En pratique...

Il est actif par voie orale à la dose de 500 mg en prise unique au cours d'un repas.

Sa tolérance est acceptable mais de la diarrhée, des nausées ou des vomissements, des problèmes dermatologiques, de la fatigue, une thrombocytopénie et une  anémie peuvent être rencontrés.

LE PONATINIB (ICLUSIG™)

C'est un inhibiteur de seconde ou de troisième génération très puissant.

Il est homologué pour le traitement de

  • La LMC en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I
  • La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib; une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I 

La posologie est d'un comprimé à 45 mg une fois par jour. Le traitement doit se poursuivre tant qu’aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste.

Des problèmes de tolérance cardiovasculaires viennent d'émerger qui contre indiquent, pour l'instant, son utilisation en première ligne..

 
@ Pour en savoir plus, cliquez ici, sur « Chimiothérapie Ciblée ».

La Résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)

POURQUOI ?

Ces médicaments entrent en compétition avec l'ATP à son site de liaison sur la kinase ABL, entraînant l'inhibition de la phosphorylation des protéines de la transduction du signal.
On observe chez la moitié des patients en échec ou en progression après traitement par ITK de première génération, comme l'imatinib, une ou plusieurs mutations ponctuelles (substitution d'acides aminés) proches du domaine kinase de BCR-ABL.

LES TYPES DE RÉSISTANCE

La résistance est parfois primaire, dans environ 10% des cas et se traduit par l'absence de réponse hématologique ou cytogénétique notable.
La résistance est plus souvent secondaire, dans environ un quart des cas. Elle se traduit par des réponses hématologique et cytogénétique initiales suivies, le plus souvent après 2-3 ans, d'une perte de contrôle de la réponse.
 
LES ITK DE SECONDE GENERATION

Ils ont un spectre de mutations plus étroit et qui diffère d'un ITK à l'autre, ce qui permet d'adapter le traitement au type résistance observé.
Cependant s'il s'agit de la mutation T 315 I (thréonine - isoleucine) celle-ci est associée à une résistance à la majorité des ITK actuels, sauf le ponatinib.

Mise à jour

12 décembre 2018