Selon le stade

Doit-on vous traiter ou vous surveiller ?

LES CRITÈRES DU IWCLL 2008 DÉFINISSANT UNE MALADIE ACTIVE

Au moins un des critères suivants :

  • Une insuffisance médullaire progressive (apparition ou aggravation de cytopénies : anémie et/ou thrombopénie)
  • Une splénomégalie (hypertrophie de la rate) volumineuse (débord sous-costal > 6 cm) ou progressive ou symptomatique
  • Des adénopathies volumineuses (au moins 10 cm) ou progressives ou symptomatiques
  • Une progression de la lymphocytose avec augmentation de plus de 50 % sur 2 mois ou temps de doublement (TDL) inférieur à 6 mois (avec lymphocytes > 30 G/l)
  • Une cytopénie auto-immune (AHAI ou PTI) ne répondant pas aux corticoïdes
  • La présence de signes généraux

L'INDEX PRONOSTIQUE

D’autres équipes utilisent les critères suivants :

  • Le stade évolutif de votre maladie,
  • Votre âge,
  • L'existence, ou non, de facteurs de mauvais pronostic, comme :
    • une trisomie 12
    • une anomalie du chromosome 11
    • une délétion 17p (del17p)
    • une mutation/délétion de TP53

D'AUTRES CRITÈRES

Les critères de biologie moléculaire proposés sont le niveau de ZAP-70 et l’expression du CD38. Ils pourraient devenir, s'ils sont validé, très importants pour préciser le pronostic de la maladie.

Pour l'hématologue, l'âge défini est par la capacité à recevoir un traitement...

  • Allogreffe myéloablative: 45-50 ans
  • Allogreffe conditionnement réduit : 60-65 ans
  • Autogreffe: 65-70 ans
  • Chimiothérapie intensive: 60-70 ans
  • R-CHOP: 80-85 ans

Au stade A

L'ABSTENTION THÉRAPEUTIQUE ASSOCIÉE A UNE SURVEILLANCE ÉTROITE 

C’est une des options, si vous n’avez aucun symptôme de la maladie.

À ce stade de la maladie, la plupart des spécialistes recommandent de ne pas introduire de traitement surtout si on est en présence d'une forme sans symptômes. Les études ont montré l'absence de bénéfice d'un traitement à ce stade.

Tant que l'hématopoïèse normale est conservée, c'est à dire que le nombre absolu, de polynucléaires neutrophiles, de globules rouges et de plaquettes restent normal, il n'y a pas de bénéfice à introduire un traitement pour limiter l'expansion de l'hyperlymphocytose.
Cette attitude est justifiée par l'évolution lente de la maladie et par les travaux scientifiques qui ont montré que la médiane de survie est identique à celle de la population générale de même âge.

PLUS RAREMENT, UNE CHIMIOTHÉRAPIE 

Si on observe un doublement de la lymphocytose dans la première année du diagnostic, il est raisonnable d'évoquer une tendance évolutive de la maladie. Dans ce cas, l'option est un traitement par chlorambucil (Chloraminophène™) à la dose de 1 à 3 gélules par semaine. Cette chimiothérapie peut être efficace rapidement sur la lymphocytose et la maintenir à un niveau normal ou proche de la normale.
L'inconvénient est que ce traitement peut induire des résistances aux traitements ultérieurs et diminuer les chances de contrôler la maladie lorsque survient la progression.
Une augmentation de la fréquence des cancers a été observée chez les patients traités par chlorambucil.

Au stade B et au-delà…

L'ABSTENTION THÉRAPEUTIQUE ASSOCIÉE À UNE SURVEILLANCE ÉTROITE

Si vous n’avez aucun symptôme de la maladie et que vous êtes âgé de plus de 75 ans, c’est une des options pour les patients au stade B car les études ont montré que moins de 15 % des malades évoluent vers le stade C en 5 ans.

UN TRAITEMENT PAR IMMUNO-CHIMIOTHÉRAPIE

Le FCR  (Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab)

En pratique
C'est maintenant le traitement de référence en première ligne chez les patients de moins de 75 ans.
Il est administré par voie intraveineuse aux doses suivantes :

  • J1 à J3 fludarabine : 40 mg/m²/j et cyclophosphamide : 250 mg/m²/j (il existe une alternative par voie orale)
  •  J1 rituximab 375 mg/m² cycle 1 (C1) puis 500 mg/m² les cinq autres cycles 2 à 6,

Le protocole comporte six cycles à vingt-huit jours d’intervalle. Si vous avez plus de 65 ans  et si vous êtes en bon état général, on vous proposera 4 cycles de FCR au lieu de 6.
Dans certains cas, un traitement de maintenance par rituximab chez les patients à haut risque peut être proposé.

Son efficacité
Ce traitement permet d'obtenir 95 % de réponse thérapeutiques dont 70 % de réponses complètes et un allongement du temps sans rechute.
La durée de rémission est supérieure à 4 ans.
Le traitement augmente la survie, même chez les sujets âgés...

Limitation
Seul environ 20 % des patients âgés de plus de 72 ans peuvent en bénéficier §
 
CAS PARTICULIERS ET LES ALTERNATIVES THÉRAPEUTIQUES

Selon votre état général

Si votre fonction rénale est altérée, une association rituximab-bendamustine est l'option alternative.
Si vous avez d'autres problèmes de santé (comorbidités), l’objectif du traitement est d'être le moins toxique possible et de garantir une bonne qualité de vie. Le chlorambucil seul est encore une option. Il peut être associé au rituximab ou l’obinutuzumab.

La bendamustine (Levact™)

C'est une autre possibilité. Elle est donnée seule ou en association au rituximab (bendamustine à 90 mg/m²/j J1 et J2, six cycles à vingt-huit jours d’intervalle.

LES NOUVELLES THÉRAPIES CIBLÉES

Si vous êtes porteurs d’une del17p ou présentant une mutation TP53

L' ibrutinib ( Imbruvica™ )

C'est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) actif par voie orale.
Il est homologué pour le traitement de la LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.
La dose est  de 420 mg (3 gélules de 140 mg) 1 fois par jour. .

L’idélalisib (Zydélig™)

C'est un inhibiteur de la PI3K delta qui est une protéine qui est surexprimée dans de nombreuses tumeurs malignes à cellules B et qui joue un rôle dans la survie, la prolifération et la migration des cellules cancéreuses.
Il est homologué en association au rituximab dans le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique ayant reçu au moins un traitement antérieur, •ou comme traitement de première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une chimio-immunothérapie n'est pas appropriée.
La dose recommandée est de 150 mg, par voie orale, 2 fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Les traitements en fonction de l'existence ou non d'une mutation TP53

Première ligneSans mutation du TP53Avec mutation du TP53
Bon état général FCR (< 65 ans) 
Bedamustine + rituximab (> 65 ans)

Ibrutinib

Idelalisib plus rituximab

Venetoclax (en cas de contre-indications à l'ibrutinib)

État général précaire

Chlorambucil plus obinutuzumab

Chlorambucil plus ofatumumab

Chlorambucil plus rituximab

Ibrutinib en monothérapie

Ibrutinib

Idelalisib plus rituximab

Venetoclax (si contre-indication à l’utilisation de l'ibrutinib)

En cas d'échec...

LES SECONDES LIGNES

Le traitement de seconde ligne dépend de l’âge et des problèmes médicaux associés ou comorbidités.

Le FCR (Fludarabine, Cyclophosphamide et Rituximab )

Le FCR est une option chez les patients n’ayant pas reçu un traitement antérieur par fludarabine et non réfractaires (absence de réponse ou progression dans les 6 mois qui suivent le traitement par fludarabine).

Les autres options thérapeutiques

Selon les centres, les protocoles suivants peuvent être proposés

  • L’association PCR (Pentostatine + Cyclophosphamide + Rituximab)
  • Le traitement par FluCam (Fludarabine + alemtuzumab)

LES THÉRAPIES CIBLÉES

Elles représentent une avancée significative dans le traitement des LLC difficiles à traiter.
L' ibrutinib ( Imbruvica™ ) à la dose de  de 420 mg (3 gélules de 140 mg) 1 fois par jour. .
L’Idélalisib (Zydélig™) à la dse recommandée est de 150 mg, par voie orale, 2 fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Traitements de deuxième ligne

CaractéristiquesTraitements standardsAlternatives
Rechute précoce, formes réfractaires ou progression dans les 3 ans Alemtuzumab (+/- corticoïdes)
Aracytine haute dose et des sels de platine
 Allogreffe : les patients jeunes qui sont répondeurs.
En l‟absence de donneurs ou en cas de contre indication à l‟allogreffe, une autogreff
Patients en bonne forme physique Ibrutinib pouvant être suivi d’une greffe de moelle allogéniques Idelalisib plus rituximab; venétoclax; lenalidomide
Patients faibles Changer le traitement Ibrutinib; idélalisib plus rituximab; venetoclax; lenalidomide; anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab)
Rechute tardive (après 3 ans) Reprise du traitement initial Changer d’immuno-chemiothérapie; ibrutinib; idelalisib plus rituximab

Les greffes de moelle ont peu d'indications...

LES AUTOGREFFES

Les lymphocytes malins des formes évoluées de LLC sont sensibles aux chimiothérapies et que, plus la dose de chimiothérapie utilisée est forte, plus l'effet sur ces cellules est important.
En pratique, l'augmentation des doses de chimiothérapie se heurte à une augmentation de la toxicité, en particulier pour les cellules du sang. C'est pour permettre des traitements très intensifs que des intensifications thérapeutiques, avec autogreffe de cellules souches, ont été mises au point.
De nos jours cette technique est pratiquement abandonnée en première intention.

LES ALLOGREFFES

Classiques

C’est actuellement le seul traitement potentiellement curateur mais elle ne concerne qu'une minorité de patients, répondant à certains critères, et sous conditions d’âge et de disponibilité d’un donneur compatible, familial ou non. Les critères définis par l’EBMT sont :

  • L'absence de réponse ou la rechute précoce (dans les 12 mois) suivant un traitement par les analogues des purines
  • Les patients porteurs d’une del17p ou d’une mutation TP53 ayant besoin d’un traitement, en bonne réponse d’une première ligne de traitement ou de lignes ultérieures
  • En consolidation d’une deuxième ligne de traitement avec bonne réponse chez les patients réfractaires primaires et rechutes précoces (< 2 ans) après une première ligne par analogue des purines en association y compris le FCR

Les minis transplantations allogéniques

Elles sont souvent proposées, en seconde intention. Dans ce cas l’abrasion de la moelle est beaucoup moins intense.

Le traitement associés

GLOBALEMENT

L’allopurinol, médicament pour diminuer le taux d'acide urique, à la dose de 300 mg est débuté la veille du démarrage de tout traitement de LLC et pendant une dizaine de jours, ainsi qu’une bonne hydratation orale, de façon à prévenir le syndrome de lyse cellulaire.

En raison d'une diminution des lymphocytes T (lymphopénie) induite par la fludarabine et l’alemtuzumab, on vous prescrira un traitement prophylactique contre les infections virales dues aux virus du groupe herpes : herpes et zona par valaciclovir 500 mg × 2/j pendant le traitement et plusieurs mois au-delà jusqu’à ce que les lymphocytes se normalisent. De plus, la plupart des centres préconisent une prophylaxie de la pneumocystose alvéolaire par une administration de Bactrim Fort, trois fois par semaine.
La diminution fréquente des gamma globulines (hypogammaglobulinémie) est associée à un risque infectieux accru. Un traitement par gammaglobulines, si le taux de gammaglobulines est inférieur à 4 g/L ou en cas d'épisodes infectieux sévères sera mis en route.

LES COMPLICATIONS INFECTIEUSES

Ce sont les principales complications et la première cause de mortalité. Les principaux pathogènes en cause sont les Streptocoques et le Pneumocoque . Elles doivent être traitées et si possible prévenues par exemple par l'administration d'immunoglobulines intraveineuses polyvalentes pendant la période hivernale, à raison de 0,4 g/kg toutes les 3 semaines

LES CYTOPÉNIES AUTO-IMMUNES


De quoi s'agit-il ?

Une anémie, une thrombopénie et/ou une neutropénie peuvent être liées à l'insuffisance de fonctionnement de la moelle osseuse, à une auto-immunité ou à un hypersplénisme (augmentation de la destruction des globules par la rate).

Leur traitement

Les traitements des manifestations d'auto-immunité, comme un purpura thrombopénique se fait grâce à la corticothérapie continue en plus du traitement spécifique de la LLC.
En cas d‟échec de la corticothérapie et/ou d‟indication de traitement de la LLC, un traitement par rituximab (R) et/ou cyclophosphamide, R-mini CHOP ou alemtuzumab.
Les immunoglobulines à forte dose, 0,4 g/kg pendant 3 jours par voie intraveineuse, peuvent permettre de passer un cap difficile.
La splénectomie (ablation chirurgicale de la rate) ou l'irradiation de la rate peut être indiquée en cas d'échec de la corticothérapie. La ciclosporine est utilisée pour traiter les érythroblastopénies.

Mise à jour

14 décembre 2018