Les inhibiteurs du protéasome

Le protéasome

LA PROTÉOLYSE INTRACELLULAIRE EST UNE FONCTION CELLULAIRE ESSENTIELLE…

Le protéasome

La découverte d'un mécanisme de protéolyse intracellulaire nécessitant de l'énergie avait été accueillie avec scepticisme car les protéases connues jusqu'alors fonctionnaient sans ATP.
C’est, à l'intérieur de la cellule, un complexe d’enzymes, appelées protéases, d’où le terme de protéasome, dont la finalité est de recycler les protéines inutiles contenues dans le cytoplasme des cellules.

C'est une structure ancienne dans le règne animal
Elle est conservée depuis les archaebactéries jusqu'aux eucaryotes. 

Sa structure
Les études en microscopie électronique ont montré que le protéasome apparaît comme une particule cylindrique d'une hauteur de 15 nm et d'un diamètre de 11 nm. Le cylindre est constitué de quatre anneaux, chacun comprenant sept sous unités protéiques.
Le protéasome est composé de deux grandes unités :

  • La particule 20 S
  • Les unités régulatrices PA28 (11 S) ou PA700 (19 S)

LE "SANIBROYEUR" CELLULAIRE 

Ses rôles reconnus depuis longtemps sont l’élimination des protéines anormales ou surnuméraires, la maturation de précurseurs en protéines biologiquement actives, et l’approvisionnement en peptides antigéniques des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). De plus, elle assure la destruction nécessaire et réglée de nombreuses protéines contrôlant des processus biologiques aussi importants que la prolifération, la différenciation, l’apoptose et la réponse aux stimulus extracellulaires.

C'est le "sanibroyeur cellulaire" dont la finalité est de recycler les protéines inutiles contenues dans le cytoplasme des cellules. Il permet l’élimination des déchets protéiques.
Si on bloque le protéasome des cellules tumorales, les protéines anormales s’accumulent dans la cellule, l'intoxiquent et elle meurt.

 

L'ubiquitine ou l'étiquette de la mort ...

UN PRIX NOBEL DE CHIMIE ...

En 2004, il a été attribué à Aaron Ciechanover, né en 1947, Avram Hershko né en 1937 et à Irwin Rose, né en 1926, pour leurs travaux sur le rôle de l'ubiquitine dans les systèmes de dégradation des protéines.

LA DÉCOUVERTE

Cette équipe de chercheurs s'est penchée sur les mécanismes qui permettent la dégradation des protéines du cytoplasme de la cellule quand elles sont "hors d'usage".
A la fin des années 70, un système de protéolyse non lysosomal et consommant de l’ATP avait été identifié, sans attirer l'intérêt des scientifiques. À cette époque, A. Hershko, A. Ciechanover, I. Rose et leurs collègues découvrirent un petit polypeptide, alors appelé APF-1 pour 
ATP-dependent proteolytic factor 1 dont la conjugaison à d’autres protéines déclenchait leur dégradation.Très rapidement, il fut établi que APF-1 était identique à une molécule déjà décrite et appelée ubiquitine.

TAGUER LES MAUVAISES PROTÉINES… 

L'ubiquitine 

C'est une petite protéine de 76 acides aminés présente dans toutes les cellules des eucaryotes. Sa structure est très bien conservée parmi les différentes espèces d'eucaryotes ; l'ubiquitine humaine et celle d'une levure partagent 96 % de l'identité de leur séquence !

Au travers d’une cascade enzymatique comprenant trois étapes, l’ubiquitine est activée, conjuguée, puis finalement liée par son extrémité C-terminale à la protéine cible. Les enzymes E1, E2, E3 impliquées dans ce processus sont cruciales, mais c’est surtout l’ubiquitine ligase E3 qui permet une spécificité dans le choix de la cible protéique.

L'ubiquitinylation 

Elle représente la fixation d'ubiquitine sur une protéine, c'est-à-dire lui poser" l'étiquette de la mort"....

Sa fonction principale est de marquer les protéines inutiles en vue de leur destruction par protéolyse. Plusieurs molécules d'ubiquitine s'attachent à la protéine condamnée (polyubiquitination) et le tout se déplace ensuite vers un protéasome dans lequel la protéolyse se déroule. Ceci a pour conséquence la reconnaissance puis la destruction de la protéine marquée par le complexe protéolytique du protéasome.

La protéine une fois détruite, l’ubiquitine est relarguée dans la cellule.

L'ubiquitine peut également marquer des protéines transmembranaires (par exemple, des récepteurs) pour les ôter de la membrane.

 

LE SYSTÈME UBIQUITINE-PROTÉASOME

 

Il est responsable de la dégradation de la majorité des protéines intracellulaires.

Il participe ainsi à la régulation du niveau d'expression de protéines impliquées dans le cycle cellulaire et la mort cellulaire programmée ou apoptose.
Le système ubiquitine–protéasome joue ainsi un rôle central dans la régulation de ces deux processus fondamentaux cellulaire.
Une dérégulation du protéasome est ainsi susceptible de participer à l'oncogénèse.

En bref...

Dans les cellules eucaryotes, la voie de dégradation des protéines dépendante de l’ubiquitine est la voie principale de dégradation non lysosomale.
Deux événements séquentiels de reconnaissance la caractérisent :

  • L’étiquetage par un polymère d’ubiquitine des substrats destinés à être dégradés, par l’intermédiaire d’une cascade de réactions enzymatiques
  • La reconnaissance puis la dégradation protéolytique des substrats poly-ubiquitinés par le protéasome, organelle cellulaire cylindrique

POURQUOI INHIBER LE PROTÉASOME ?

EXPÉRIMENTALEMENT

L'inhibition du protéasome induit in vitro la mort de cellules tumorales.
Le protéasome est nécessaire à la survie de toute cellule mais les cellules tumorales apparaissent beaucoup plus sensibles que les cellules saines à son inhibition et qu'une dérégulation du protéasome procure un avantage compétitif aux cellules tumorales.
L'activité accrue du protéasome dans les cellules tumorales semble en particulier participer à la résistance à l'apoptose qui est une caractéristique commune à la plupart des tumeurs malignes.

INHIBER LE PROTEASOME...

Expérimentalement, l’inhibition pharmacologique du protéasome induit, in vitro , la mort des cellules tumorales car le protéasome est nécessaire à la survie de toutes les cellules, y compris les cellules tumorales qui sont encore plus sensibles que les cellules saines à son inhibition.
L'inhibition spécifique du protéasome bloque la progression des cellules tumorales dans le cycle cellulaire et diminue ainsi la prolifération cellulaire. De plus, en régulant négativement l'expression d'inhibiteurs d'apoptose, il contribue a accélérer la mort des cellules tumorales.

LE BORTEZOMIB (VELCADE™)

SON MODE D'ACTION

Des études expérimentales ont confirmé que Velcade™, en altérant la stabilité ou l'activité de ces protéines impliquées dans le cycle cellulaire, induit l'apoptose des cellules myélomateuses malignes, et semble épargner les cellules normales.
Cette propriété devrait permettre l’utilisation de ce médicament dans d’autres maladies du sang, en particulier pour le traitement des lymphomes à cellules du manteau.

SON UTILISATION PRATIQUE

Les indications homologuées

Ce médicament est indiqué :

  • En association au melphalan et à la prédnisone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de moelle osseuse
  • En monothérapie pour le traitement du myélome multiple en progression chez des patients ayant reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà bénéficié ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse. 

Son administration 

Le médicament s’administre par voie intraveineuse. La dose de départ est de 1,3 mg/m². Le cycle de chimiothérapie comprend une administration deux fois par semaine, trois semaines sur quatre.

Sa tolérance 

Elle est, en général, correcte. Les principaux effets indésirables sont de la diarrhée, survenant dans les 24 heures suivant l’administration, de la fatigue, de la fièvre et une hypotension orthostatique.

Une neuropathie sensitive, parfois douloureuse, surtout présente chez les patients ayant reçu antérieurement des médicaments neurotoxiques, comme le thalidomide se voit chez un patient sur deux. Elle s'atténue dans la plupart des cas dans les 3 mois. Dans les autres cas, une réduction de dose peut être envisagée.

LE CARFILZOMIB (Kyprolis™)

EN BREF...

Comme le bortézomib, c'est un inhibiteur du protéasome de nouvelle génération, actif par voie injectable sur les lignées de cellules myélomateuses résistantes.
Il est utilisé par voie intraveineuse 2 jours consécutifs par semaine par cycles de 3 semaines, suivis d’une semaine d’arrêt.
Il a démontré son efficacité en Phase 3 de développement en association avec le Revlimid™  et la dexaméthasone.
Le Kyprolis™ (carfilzomib) semble présenter peu de toxicité neurologique et permet d’obtenir des réponses chez les malades réfractaires et déjà lourdement traités.

EN PRATIQUE...

Son indication

Ce nouveau médicament est homologué pour le traitement du myélome multiple en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour des patients ayant reçu au moins un traitement antérieur.

Sa posologie

Kyprolis™ est administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes, pendant deux jours consécutifs chaque semaine pendant trois semaines (soit J1, 2,J 8, 9, J15 et 16), suivies d’une période de repos sans traitement de 12 jours (J17 à J28).

L'ixazomib (Ninlaro™)

EN BREF

C'est le premier et le seul inhibiteur du protéasome oral homologué.
Il se présente sous forme de gélules contenant 2,3 mg, 3 mg ou 4 mg d'ixazomib.

EN PRATIQUE

Il  est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur.
Ce médicament dispose, en France, du statut de médicament orphelin et son AMM est conditionnelle. 
 

D'autres inhibiteurs du protéasome en développment

LES NOUVELLES GÉNÉRATIONS

De nouvelles molécules, appartenant à cette classe thérapeutique, sont en recherche clinique.
Elles ont pour objectifs d'être, plus performantes en cas de résistance au Velcade™ , d'être moins neurotoxiques, de ne pas interférer avec la prise de vitamine C et de certains autres compléments alimentaires et d'être actives par voie orale.

L’ÉTAT DES LIEUX...


Parmi, les molécules les plus avancées en développement clinique ont peut citer :

  • Le marizomib, actif par voie IV, est en Phase 2 de développement pour le traitement des myélomes réfractaires ou en rechute
  • Le delanzomib actif par voie injectable et orale, est en Phase 2
  • L'oprozomib actif par voie orale et est en phase 3 de développement

Mise à jour

10 février 2019