Les inhibiteurs du protéasome

Le protéasome

QU’EST-CE QUE LE PROTÉASOME ?
 
C’est, à l'intérieur de la cellule, un complexe d’enzymes, appelées protéases, d’où le terme de protéasome, dont la finalité est de recycler les protéines inutiles contenues dans le cytoplasme des cellules.
Cette une structure ancienne dans le règne animal qui est conservée depuis les archaebactéries jusqu'aux eucaryotes.
Les études en microscopie électronique ont montré que le protéasome apparaît comme une particule cylindrique d'une hauteur de 15 nm et d'un diamètre de 11 nm. Le cylindre est constitué de quatre anneaux, chacun comprenant sept sous unités protéiques.

QUELLE EST LA FONCTION DU PROTÉASOME ?

Le protéasome est responsable de la dégradation des protéines de structure de la cellule. En dégradant ces protéines et les facteurs de croissance, qui sont eux-même des protéines, il régule la croissance cellulaire et l'apoptose ou mort programmée des cellules. De plus, le protéasome dégrade les protéines dénaturées ou anormales, comme celles des tumeurs.

Lubiquitine ou l'étiquette de la mort ...

UN PRIX NOBEL DE CHIMIE ...

En 2004, il a été attribué à Aaron Ciechanover, né en 1947, Avram Hershko né en 1937et à Irwin Rose, né en 1926, pour leurs travaux sur le rôle de l'ubiquitine dans les systèmes de dégradation des protéines.

LA DÉCOUVERTE

Cette équipe de chercheurs s'est penché sur les mécanismes qui permettent la dégradation des protéines du cytoplasme de la cellule quand elles sont "hors d'usage".
A la fin des années 70, un système de protéolyse non lysosomal et consommant de l’ATP avait été identifié, sans attirer l'intérêt des scientifiques. À cette époque, A. Hershko, A. Ciechanover, I. Rose et leurs collègues découvrirent un petit polypeptide, alors appelé APF-1 pour  ATP-dependent proteolytic factor 1 dont la conjugaison à d’autres protéines déclenchait leur dégradation.Très rapidement, il fut établi que APF-1 était identique à une molécule déjà décrite et appelée ubiquitine.

L’UBIQUITINE : TAGUER LES MAUVAISES PROTÉINES…

L'ubiquitine

C'est une petite protéine de 76 acides aminés présente dans toutes les cellules des eucaryotes. Sa structure est très bien conservée parmi les différentes espèces d'eucaryotes : l'ubiquitine humaine et celle d'une levure partagent 96 % de l'identité de leur séquence !

L'ubiquitinylation

Elle représente la fixation d'ubiquitine sur une protéine, c'est-à-dire lui poser l'étiquette de la mort ....

Sa fonction principale est de marquer les protéines inutiles en vue de leur destruction par protéolyse. Plusieurs molécules d'ubiquitine s'attachent à la protéine condamnée (polyubiquitination) et le tout se déplace ensuite vers un protéasome dans lequel la protéolyse se déroule. Ceci a pour conséquence la reconnaissance puis la destruction de la protéine marquée par le complexe protéolytique du protéasome.

La protéine une fois détruite, l’ubiquitine est relarguée dans la cellule.

L'ubiquitine peut également marquer des protéines transmembranaires (par exemple, des récepteurs) pour les ôter de la membrane.

LE SYSTÈME UBIQUITINE-PROTÉASOME

Le système ubiquitine–protéasome est responsable de la dégradation de la majorité des protéines intracellulaires.
Il participe ainsi à la régulation du niveau d'expression de protéines impliquées dans le cycle cellulaire et la mort programmée ou apoptose.
 Le système ubiquitine–protéasome joue donc un rôle central dans la régulation de ces deux processus.
Une dérégulation du protéasome est ainsi susceptible de participer à l'oncogénèse.

POURQUOI INHIBER LE PROTÉASOME ?

Expérimentalement, l’inhibition pharmacologique du protéasome induit, in vitro, la mort des cellules tumorales car le protéasome est nécessaire à la survie de toutes les cellules, y compris les cellules tumorales qui sont encore plus sensibles que les cellules saines à son inhibition.
L’activité accrue du protéasome dans les cellules tumorales semble, en particulier, participer à la résistance à l’apoptose, qui est une caractéristique commune à la plupart des tumeurs malignes.

LE BORTEZOMIB (VELCADE™)

SON MODE D'ACTION

Des études expérimentales ont confirmé que Velcade™, en altérant la stabilité ou l'activité de ces protéines impliquées dans le cycle cellulaire, induit l'apoptose des cellules myélomateuses malignes, et semble épargner les cellules normales.
Cette propriété devrait permettre l’utilisation de ce médicament dans d’autres maladies du sang, en particulier pour le traitement des lymphomes à cellules du manteau.

SON UTILISATION PRATIQUE

Les indications homologuées

Ce médicament est indiqué :

• En association au melphalan et à la prédnisone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de moelle osseuse
• En monothérapie pour le traitement du myélome multiple en progression chez des patients ayant reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà bénéficié ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.

Son administration

Le médicament s’administre par voie intraveineuse. La dose de départ est de 1,3 mg/m². Le cycle de chimiothérapie comprend une administration deux fois par semaine, trois semaines sur quatre.

Sa tolérance

Elle est, en général, correcte. Les principaux effets indésirables sont de la diarrhée, survenant dans les 24 heures suivant l’administration, de la fatigue, de la fièvre et une hypotension orthostatique.

Une neuropathie sensitive, parfois douloureuse, surtout présente chez les patients ayant reçu antérieurement des médicaments neurotoxiques, comme le thalidomide se voit chez un patient sur deux. Elle s'atténue dans 80 % dans les 3 mois, dans les autres cas une réduction de dose peut être envisagée.

D'autres inhibiteurs du protéasome en développment

De nouvelles molécules, appartenant à cette classe thérapeutique, sont en recherche clinique. Elles ont pour objectifs d'être, plus performantes en cas de résistance au Velcade ^TM , d'être moins neurotoxiques, de ne pas interférer avec la prise de vitamine C et de certains autres compléments alimentaires et d'être actives par voie orale.
Parmi, les molécules les plus avancées ont peut citer

• Le carfilzomib en phase 3 de développement
• Le MLN-978, actif par voie orale, en phase 2
• Le CEP-18770 et 28331, actifs par voie injectable et orale, en Phase 2
• L'ONX-912 actif par voie orale

Mise à jour

24 mars 2010