Pour le cancer de la prostate

Les agonistes de la LH-RH

LE PRINCIPE…

La Gn-RH ( G o n adotropine R eleasing H ormon e), appelée aussi LH-RH ( L uteinizing H ormone R eleasing H ormone ), est une hormone (décapeptide) sécrétée physiologiquement par l'hypothalamus d'une manière pulsatile par décharges intermittentes, à la fréquence d'environ 0,5 à 1 décharge par heure. Ces décharges sont déclenchées par une structure parfois appelée générateur hypothalamique pulsatile.
Cette sécrétion est modulée par certains médiateurs et freinée par les hormones sexuelles gonadiques, comme la testostérone, l’œstradiol ou la progestérone. Chez la femme, au milieu du cycle menstruel, c'est l'élévation de la concentration d'œstradiol qui déclenche la libération de GnRH et l'ovulation.
La GnRH libérée par l'hypothalamus gagne l'hypophyse par un système veineux porte. Elle déclenche, alors, la sécrétion hypophysaire des hormones FSH et de LH.

LES ANALOGUES DE LA LH-RH

Ils ont été mis au point par Andrew Schally qui a partagé le Prix Nobel 1975 avec Roger Guillemin, découvreur de la LH-RH biologique.

LE MODE D’ADMINISTRATION EST TRÈS IMPORTANT…

Lorsqu'on administre la Gn-RH, ses effets sont différents en fonction du mode d'administration.

En administration discontinue…

En se rapprochant de la sécrétion physiologique, elle augmente la libération de FSH et de LH. Elle stimule la transcription des gènes qui codent pour les sous-unités protéiques alpha et bêta des gonadotrophines. Elle est utilisée dans les protocoles de fertilisation in vitro (FIV).

En administration continue…

Le maintien d'une concentration constamment élevée de Gn-RH entraîne, après une stimulation transitoire ( flare up) , une saturation des sites récepteurs de l'hypophyse qui aboutit au tarissement de la sécrétion de FSH et de LH par désensibilisation des récepteurs. La conséquence est alors l'interruption de la production d'androgènes par le testicule puisqu'il n'y a plus de LH pour se lier à ses récepteurs sur les cellules de Leydig qui conduit à une véritable castration chimique.
L'effet de l'administration continue de Gn-RH est généralement réversible en deux mois environ après l'arrêt du traitement et le fonctionnement normal reprend.

LES AGONISTES DE LA LH-RH HOMOLOGUÉS EN FRANCE

Depuis 1976, les agonistes de la LHRH sont utilisés pour réaliser une castration chimique. Ce sont des médicaments injectables qui se présentent sous forme d’implants que l’on insère sous la peau. Leur activité dure de 2 à 6 mois en fonction des produits utilisés.

Ces médicaments bloquent la sécrétion de testostérone. Ils sont prescrits dans le traitement du cancer de la prostate avancé hormonodépendant et certains cancers avancés du sein.

• Le Décapeptyl™ (triptoréline) :  3,75 mg toutes les 4 semaines ou 11,25 mg tous les 3 mois ou 22,5 mg tous les 6 mois, en injection intramusculaire (IM)
• L'Enantone™ (leuproréline) : 3,75 mg toutes les 4 semaines ou 11,25 mg tous les 3 mois ou 22,50 mg tous les 6 mois, en injection sous-cutanée ( SC)
• Le Bigonist™ (buséréline) sous forme d'implant à 6,3 mg toutes les 8 semaines
• Le Zoladex™ (goséréline) sous forme d'implant, 3,6 mg toutes les 4 semaines ou 10,8 mg    toutes les 12 semaines

Les antagonistes de la LHRH

Les anti-androgènes

LES ANTI-ANDROGÈNES STÉROÏDIENS

De quoi s’agit-il ?

Ce sont, en fait, des médicaments dérivés des progestatifs. Ils exposent, donc, aux effets secondaires de la privation androgénique. Ils ont une double action.

• Centrale, en réduisant les taux de LH et de testostérone.
• Périphérique, en bloquant le récepteur de la testostérone).

Les médicaments commercialisés

L’acétate de cyprotèrone (Androcur™)
Il est actif par voie orale. C’est un dérivé de la 17 –hydroxyprogestérone, actif par voie orale à la dose de 250 mg/j.
Il est utilisé comme anti-androgène et anti-gonadotrope. Il agit au niveau des cellules-cibles en compétition avec les récepteurs de la 5-alpha-dihydrotestostérone (forme active de la testostérone).

La médroxyprogestérone (Farlutal™)
C'est un médicament qui s’administre sous forme d’injections intramusculaires (IM).

Le mégestrol (Mégace™)
Il est actif par voie orale à la dose de 160 mg en une seule prise.

Leur tolérance...

Ces médicaments ont relativement peu d’effets secondaires, en dehors d’une baisse de la libido et l’apparition de bouffées de chaleur.

LES ANTI-ANDROGÈNES NON STÉROÏDIENS

De quoi s’agit-il ?

Ces médicaments inhibent la translocation du récepteur protéique du cytoplasme au noyau après fixation de l’hormone. De ce fait, ils ne provoquent pas de baisse de la testostérone. Ils doivent donc toujours être utilisés en association avec une castration, médicale ou chirurgicale, ce qui réalise un blocage androgénique complet, (BAC).
 
Ils sont utilisés dans le traitement de cancers de la prostate hormonodépendants, c’est-à-dire que la croissance des cellules malignes est provoquée par la stimulation de récepteurs aux androgènes.

Les médicaments commercialisés

Les molécules, dont la structure chimique est non-stéroïdienne, sont actives par voie orale.
Trois médicaments sont homologués, en France, pour le traitement de cancers de la prostate avancés et hormonodépendants, le nilutamide (Anandron™),le flutamide (Eulexine™) et le bicalutamide (Casodex™).

Les effets secondaires

Ils sont variables. Une impuissance ou une perte de désir sexuel, une sensibilité ou un gonflement des seins, de la diarrhée, de la fatigue ou des signes d’ostéoporose peuvent être observés sous traitement.

L’hormonothérapie préventive

DE QUOI S'AGIT-IL ?

Le dutastéride et le finastéride sont deux médicaments utilisés dans le traitement médical de l’hypertrophie bénigne de la prostate. Ils agissent en bloquant une enzyme, la 5-alpha réductase. Cette enzyme permet la transformation de la testostérone en DHT dans la prostate.
Le traitement par ces médicaments induit une diminution du volume prostatique et une amélioration progressive des symptômes cliniques. Ils permettent de diminuer le risque de rétention urinaire aiguë et le recours à une intervention chirurgicale.

LES ÉTUDES DE PRÉVENTION DU CANCER DE LA PROSTATE



L'étude PCPT ( Prostate Cancer Prevention Trial )

Dans cet essai le finasteride (Chibro Proscar™) a été étudié chez 18 000 volontaires sains âgés de 55 ans et dont le PSA était inférieur à 3. Le finastéride (Proscar™) a été comparé à un placebo pour tenter de vérifier l’hypothèse qu’un traitement préventif par ce médicament pourrait prévenir la survenue d’un cancer de la prostate.
Les résultats publiés en 2003 semblent confirmer le bien-fondé de l’hypothèse, c’est-à-dire une réduction relative du risque de l’apparition d’un cancer de la prostate de 25 % (18 à 31 %). Cependant, bien que le groupe traité présentât moins de cancers de la prostate, les malades traités présentaient des formes plus avancées de la maladie.

L'étude REDUCE ( REduction by DUtasteride of prostate Caner Events )

Cette étude a utilisé l'autre médicament, le dutasteride à la dose de 0,5 mg par jour. Elle a inclus 8121 hommes âgés de 50 à 75 ans. Les patients présentaient des facteurs de risque de cancer prostatique, un toucher rectal normal et le PSA était compris entre 2,5 et 10 ng/ml, pour les hommes de moins de 60 ans ; le seuil étant porté à 3 ng/ml pour les plus âgés.
Au terme de 4 ans de traitement, sur les 1516 cancers détectés, il en avait 659 chez les 4072 patients (16,1 %) traités par dutastéride et 857 sur 4049 chez les patients ne recevant pas le médicament (21,7 %). Le dutastéride réduit ainsi le risque relatif de développer un cancer de la prostate confirmé par la biopsie de 23 %.

QUE SUGGÈRENT LES SPÉCIALISTES ?

Selon les recommandations de l'ASCO et de la Socièté Américaine d'Urologie (AUA) publiée le 24 février 2009 dans le Journal of Clinical Oncology ,  les spécialistes pensent que l’utilisation de ces médicaments, Chibro-Proscar™ et Adovart™, pendant 7 ans, pour la prévention du cancer de la prostate pourraient être suggérée, après une discussion pesant le pour, une diminution du risque du cancer de la prostate et le contre, une possible augmentation des cancers de haut grade, aux hommes :

• Ne présentant pas de symptômes
• Dont le PSA est inférieur à 3 ng/ml
• Acceptant un suivi annuel du taux de PSA

Mise à jour

27 février 2010