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La classification biomoléculaire

AU MOINS QUATRE MALADIES DIFFERENTES….

Grâce aux nouvelles techniques d’analyse, utilisant les puces à ADN ou microarrays (MammaPrint TM , Oncotype DX TM , Theros TM , MapQuant DX TM ), plusieurs milliers de gènes et leur expression en ARN messagers ont pu être étudiés en laboratoire. Ces recherches ont abouti à la proposition d'une nouvelle classification moléculaire des cancers du sein.
L’immuno-marquage de cytokératines spécifiques des cellules luminales et basales a, de son côté, contribué à la validation de cette nouvelle approche
Toutes ces méthodes ont permis d’identifier au moins 4 sous-classes moléculaires de cancers du sein invasifs pouvant correspondre à des pronostics et des traitements différents.


Pour bien comprendre cette nouvelle classification...

LE DÉVELOPPEMENT MAMMAIRE NORMAL

Le concept d'arbre hiérarchique pour l'évolution des différentes cellules de la glande mammaire...

A l'origine...
On trouve des cellules souches mammaires, indifférenciées et n'exprimant ni les récepteurs hormonaux, ni le facteur de croissance épidermique, HER-2 (oncoprotéine).

Ensuite...

Cette population de cellules souches auto-renouvelle et donne naissance aux progéniteurs engagés dans la différenciation épithéliale mammaire.

Les progéniteurs communs

Ils sont à l'origine d'une lignée cellulaire constituée

  • Des cellules épithéliales, canalaires et alvéolaires, tapissant la lumière de la glande mammaire ; les cellules luminales, bordant le lobule ou le canal, expriment deux protéines, la mucine MUC1+ et la cytokératine CK18+ et CK19+
  • Des cellules myoépithéliales entourant l’épithélium luminal, en contact direct avec la membrane basale ; les cellules de type basal, myo-épithéliales expriment la protéine CALLA  et la cytokératine CK1+, CK5+, CK6+, CK14+, et CK17+ 


LES CLASSIFICATIONS GÉNOMIQUES

Elles ont été établies à partir du matériel génétique des tumeurs du sein ce qui a permis de re-classifier les tumeurs en 4 groupes :

  • Les cancers du sein dits « luminaux » : luminal A et luminal B
  • Les cancers du sein dits « HER2 +++ » surexpriment l’oncoprotéine cErbB2 Her2, protéine appartenant à la superfamille des récepteurs à l’ epidermal growth factor , (EGF) mais également peuvent exprimer les récepteurs aux estrogènes et à la progestérone.
  • Les cancers du sein de phénotype basal, n’expriment ni les récepteurs hormonaux, ni l’oncoprotéine HER2 et sont souvent désignés par le terme « triple négatif »


Selon ces sous-groupes le traitement, en plus de la chirurgie et de la radiothérapie, est orienté entre l’hormonothérapie seule, la chimiothérapie, les anticorps monoclonaux ou la combinaison de ces modalités


  • récepteurs hormonaux
    récepteurs hormonaux

LES RÉCEPTEURS HORMONAUX SONT EXPRIMÉS

LES TUMEURS DE TYPE LUMINAL

Le terme luminal se rapporte au nom donné à un des deux types cellulaires du tissu mammaire normal.
Ces tumeurs sont appelées luminal car leurs gènes codent les protéines des cellules épithéliales de la lumière des canaux ou des lobules du sein.


Deux sous-types

Ce sont les formes les plus fréquentes des cancers du sein avec près des deux tiers des cas.
Elles comprennent deux sous-groupes A et B selon qu’elles expriment fortement, luminal A ou faiblement, luminal B, les récepteurs des œstrogènes (RE+). Ces tumeurs expriment les cytokératines (CK) 8/18. Dans plus de 10 % des cas, ces tumeurs sont associées à une mutation du gène de maintien du génome, le TP53 .

Le sous-type luminal A
Il  est caractérisé par une expression des récepteurs hormonaux œstrogènes (RE+) et/ou à la progestérone (PR+), l’absence de surexpression de géne
HER2 et un taux de mutations p53 faible .
Les tumeurs sont souvent de bas
grade histologique

Le sous-type luminal B
Il a la même caractéristique en ce qui concerne les récepteurs hormonaux (RE+et/ou RP+) mais il y a, plus souvent, une surexpression du gène
HER2 +.
Les tumeurs sont habituellement de haut
grade histologique.

Leur pronostic...
 

Les tumeurs sont souvent de grade I mais le grade semble plus élevé dans le sous-types B .
De bon pronostic pour le sous-type A, il l’est moins favorable pour le sous-types B, ce qui explique, peut-être, les différences de réponse aux traitements.
 


LES RÉCEPTEURS AUX ŒSTROGÈNES NE SONT PAS EXPRIMÉS

LES TUMEURS DITES BASAL-LIKE

L’origine du terme "basal" vient de travaux scientifiques des années 1980, qui désignaient ainsi des cellules présentes dans certains épithéliomas stratifiés, et qui expriment les cytokératines 14, 17 et 5. Ces cellules sont en position "basale" juste au contact de la membrane basale, soit au niveau des cellules myoépithéliales.

Leurs caractéristiques


Cette forme représente 15 à 20 % des cancers du sein. Les tumeurs sont moins différenciées et elles n’expriment ni les récepteurs hormonaux, ni le HER2, soit : RE–, RP–, HER2– d'où le nom de triple négatif.

Elles expriment les cytokératines de haut poids moléculaire caractéristiques du type Basal like , CK5 et 17 et, souvent, le récepteur du facteur épidermique de croissance EGFR et le c-Kit. Dans plus 80 % des cas, la TP53 est mutée.

C’est dans ce groupe que l’on retrouve une mutation du gène BRCA1 et une différence ethnique. Aux États-Unis, les femmes africaines américaines pré-ménopausées en développent beaucoup plus que les non-Africaines : 39 % versus 16 %.


Leur  pronostic

Souvent de grade III, elles sont de pronostic réservé et, par leur caractère triple négatif, elles ne sont redevables ni d’une hormonothérapie ni d’un traitement par l’Herceptin™ (trastuzumab). En revanche, elles sont sensibles à la chimiothérapie à hautes doses ou densifiée.


LES TUMEURS HER2 +VE

Ce sous-type ne correspond pas au sous-type individualisé par immunohistochimie ou par la méthode dite FISH. Il s’agit d’un phénotype n'exprimant pas les récepteurs hormonaux, identifié par expression génique.

Ces tumeurs sont de grade élevé et possèdent un taux de mutation de TP53 dans plus des deux tiers des cas.

Leur pronostic a été fortement amélioré par les thérapies ciblées.


Les tests génomiques validés

MAMMAPRINT™

La technique

Elle fait fait appel aux puces à ADNc. Elle est validée par les autorités de santé aux États-Unis et en Europe.

Les gènes analysés

Avec cette métode, 70 gènes sont évalués par 3 sondes pour chaque gène. Ils s'agit de gène dédiés et de gènes d’intérêts.

En pratique...

L'analyse se fait sur du tissu frais congelé, ce qui implique que le test soit décidé avant l'intervention.
Les échantillons sont analysé par un laboratoire spécialisé à Amsterdam et les résultats sont disponibles dans les 10 jours.

Son intérêt

C'est un test pronostic qui permet de classer les tumeurs en haut et bas risque de récidive. En pratique, il permet de préciser les indications des traitements adjuvants.

ONCOTYPE DX™

La technique

C'est un test génomique qui fait appel à la technique RT-PCR (Real Time, Reverse-Transcriptase-Polymerase- Chain-Reaction).

Ce test est validé par les autorités de santé aux États-Unis et en Europe.

Les gènes analysés

Il permet de rechercher 16 gènes d'intérêt : Ki67, STK15, SURVIVIN,CCNB1, MYBL2, MMP11, CTSL2,HER2, GRB7, GSTM1, CD68, BAG1, ER, PGR, BCL2, SCUBE2 et 5 gènes « témoins » de référence,  ACTB, GAPDH, RPLPO, GUS, TFRC ) pour déterminer les trois niveaux de risque de rechute de la maladie.

En pratique...


Le test nécessite du tissu tumoral fixé dans un bloc de paraffine et peut donc être réalisé a posteriori.
La lecture est centralisée à Redwood aux États-Unis

Son intérêt

C'est un test pronostic. Il est indiqué chez les patientes ayant un cancer du sein de stade précoce ER +, HER2 -, sans envahissement ganglionnaire et permet d'affiner la statégie thérapeutique à mettre en oeuvre.


Caractéristiques de la tumeur Basal-like (%) Luminal A (%) Luminal B (%) HER2-like (%)
HER2 positivité 10 12 20 100
Présence de récepteurs œstrogènes 12 96 97 46
Grade III (sbr) 84 19 53 74
Tumeur > 2 cm 75 53 69 74
Présence de ganglions N+ 40 52 65 66

Je suis HER2 positive, quelles conséquences pour moi ?

QUE VEUT DIRE HER2 POSITIF ?

Le gène HER2 est un oncogène situé sur le bras long du chromosome 17 (17q21). Ce gène code pour les protéines constitutives du récepteur p185 de la famille des récepteurs de type I des facteurs épidermiques de croissance cellulaire.
HER2 est un récepteur fiché dans la paroi (transmembranaire) des cellules du sein. Lorsque HER2 est stimulé, il transmet un signal dans la cellule grâce à une cascade de réactions (transduction). La transmission du signal est sous la dépendance d’une enzyme, la tyrosine kinase.

COMMENT LE SAVOIR ?

Le récepteur de croissance HER2 est surexprimé chez environ un quart des patientes présentant un cancer du sein. La recherche d’une surexpression de HER2 est maintenant systématique chez toutes les femmes présentant un cancer du sein. Le diagnostic se fait à partir de l’échantillon de tissu recueilli lors de la biopsie ou lors de l’opération. Plusieurs méthodes peuvent être employées :

  • L’histochimie est une méthode semi-quantitative qui évalue la surexpression avec un score côté de 0+ à 3+
  • La méthode FISH, quantitative, met en évidence l’amplification du gène. Il faut savoir que cette méthode n’est pas encore prise en charge par l’Assurance Maladie


QUELLES CONSÉQUENCES POUR MOI ?


Des études montrent que les cancers du sein ayant trop de protéine HER2/neu sont traités plus efficacement par une chimiothérapie qui comporte des médicaments de type anthracycline, comme la doxorubicine ou l’épirubicine que par les associations de chimiothérapie qui ne contiennent pas ce type de médicament.
Les cancers du sein avec un excès de protéine HER2/neu ou cerbB-2 peuvent également être soignés avec un médicament appelé Herceptin TM .
L'
Herceptin TM est un anticorps monoclonal spécifique qui bloque la protéine HER2/neu et prive donc les cellules cancéreuses d'un facteur contribuant à leur croissance. Ce médicament utilisé au début, pour bloquer l'évolution de la maladie des patientes souffrant de métastases a vu son champ d’application aux traitements adjuvants des cancers surexprimant HER2.


Des applications concrètes dès aujourd'hui...

  • Les formes luminales (récepteurs hormonaux présents - RH +) : > 50 % des cas
    • Luminal A : bas grade, RE+++ et de bon pronostic ; sensibles au traitement hormonal seul ; moins sensible à la chimiothérapie
    • Luminal B : cancers moins bien différenciés et plus proliférants, RE+ et de pronostic un peu moins bon ; sensibles à l’hormonothérapie et à la chimiothérapie

  • Les forme HER2+ : ~25 % des cas
    • Amplification et/ou surexpression HER2, plus agressives
    • Sensible aux molécules anti-HER2 (Herceptin TM , Tyverb TM )

  •  Les forme basales dite "triples négatives" (RE-, RP- et HER2-), 10 % des cas
    • De haut grade, plus agressives
    • Chimiosensibles aux sels de platine et aux antiangiogéniques et résistantes aux anthracyclines


Mise à jour

10 novembre 2013



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