Les chimiothérapies ciblées

Une tentative de définition

Le terme "thérapie ciblée » désigne des médicaments dirigés contre des cibles moléculaires : récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules normales en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes.
Par opposition aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle qui s’opposent, globalement, à la multiplication des cellules, les médicaments de thérapie ciblée visent les mécanismes intimes de la cancérisation des cellules.

Les inhibiteurs du facteur de croissance épidermique ou de son récepteur

DE QUOI S’AGIT-IL ?

De nombreux travaux expérimentaux et cliniques sont en cours dans le monde pour préciser le rôle de cette nouvelle classe de médicaments dits « ciblés ». Ces médicaments bloquent les récepteurs des facteurs de croissance cellulaire, comme le récepteur à tyrosine kinase et pourraient entraver le développement des cellules tumorales.

L’ERLOTINIB (TARCEVA™)

Un inhibiteur de l’EGFR

C’est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur de type 1 du facteur de croissance épidermique humain « EGFR ». L’erlotinib est un inhibiteur de la phosphorylation intracellulaire de l’HER1/EGFR. Ce récepteur est exprimé à la surface des cellules normales et peut être surexprimé pour les cellules malignes.
Des essais sont programmés dans le traitement du cancer de l’ovaire avancé avec l’erlotinib (Tarceva™) et le geftinib. Ils testeront ces molécules en association avec une chimiothérapie conventionnelle, à base de sel de platine.

Son utilisation, en pratique…

La posologie quotidienne de Tarceva™ est de 150 mg, à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
Les effets secondaires sont, le plus souvent, assez faciles à contrôler, mais peuvent être assez handicapantes car il s'agit d'un traitement souvent prolongé. On peut observer des diarrhées, des éruptions cutanées de durée variable, pouvant intéresser tout le corps, parfois véritable acné' du visage et du corps, plus rarement, des céphalées, des mucites.

L’essai TARCEVA™

Il compare l’administration d’erlotinib à un suivi strict chez des patientes à haut risque, ne présentant aucun signe d’évolution de la maladie après une première ligne de chimiothérapie.

Les traitements contre l'angiogenèse

LE BEVACIZUMAB (AVASTIN™)

Le médicament

C’est un anticorps monoclonal humanisé, d’où le suffixe zumab , produit par génie génétique et dirigé contre le VEGF.
La neutralisation du VEGF, secrété par les cellules tumorales, bloque le développement des cellules endothéliales, cellules constituant la paroi interne des vaisseaux sanguins.
Plusieurs études en association avec la chimiothérapie conventionnelle ont montré l'intérêt de cette molécule. Des études sont en cours pour confirmer les résultats des études de Phase 2 .

L'essai de maintenance

Cette étude récemment publiée a porté sur 1.873 femmes, ayant préalablement subi une intervention chirurgicale afin d’éliminer au maximum les tissus cancéreux qui ont ensuite reçu l'un des trois traitements suivants :

• Une chimiothérapie classique associée à un placebo suivie de l’administration d'un placebo sur une durée de 10 mois
• Une chimiothérapie classique associée à l'Avastin ™ , suivie d'un traitement par un placebo
• Une chimiothérapie classique associée à l’Avastin ™ , suivie de l’Avastin ™

Les résultats ont montré une augmentation significative du temps sans progression de la maladie de plus de 4 mois pour les patientes ayant reçu un traitement par l'AvastinTM complet (initial + maintenance)

ARCAGY - GINECO : l’essai ICON 7

 Cet essai à c omparé l’association classique CarboTaxol ™ , à un protocole auquel est ajouté du bévacizumab (Avastin™), en première ligne chez des malades à un stade précoce de la maladie.
Les résultats publiés en janvier 2012, ont montré que l'adjonction de bévacizumab  permettait d'allonger significativement la durée de rémission de la maladie, surtout chez les patientes à haut risque de rechute.

LES INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE

Le pazopanib (Armala/Patorma™)

C’est un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase bloquant la famille VEGFR, PDGFR, KIT et FLT3, administré par voie orale à 400-800 mg/j.
Il est en phase 3 de développement pour le traitement de maintenance des cancers de l'ovaire.

Le vargatef (BIBF-1120)

C'est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui bloque l'activité du VEGFR, du PDGFR et du FGFR actif par voie orale à la dose de 200 mg en deux prises par jour.
Les résultats, en Phase 2, comme traitement de maintenance après un traitement de la rechute, sont positifs et la tolérance de la molécule correcte.
Des études de Phase 3 vont débuter pour confirmer ces résultats préliminaires.

Le vatalanib

C'est aussi un inhibiteur multikinase (inhibe plusieurs sous-types d'enzymes) active par voie orale.
Cette molécule est en Phase 2 de développement.

D'autres molécules

Des travaux de recherche clinique sont en cours avec le cédrinib, le suntinib et le sorafenib. Ces deux dernières molécules sont déjà homologuées pour d'autres indications.

Les inhibiteurs de PARP

LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE

Une tentative de définition

C'est une interaction génétique où la combinaison de mutations entre deux ou plusieurs gènes conduit à la mort cellulaire. Le principe repose sur le fait qu'une cellule présentant deux mutations, viables individuellement à l'état homozygote, deviennent sont létales en conjonction. De ce fait, la létalité synthétique indique généralement que les deux gènes interviennent dans un processus similaire. Elle se pose ainsi que lorsqu'une association de mutations de gènes impliquant deux ou plusieurs gènes  conduit à la mort cellulaire, alors qu'une mutation dans un seul de ces gènes ne l'est pas.

Les cassures de l'ADN

Les cassures de l'ADN sont très fréquentes à l'état normal et sont, en général réparée. Si les cassure d'un double brin ( dsb - double strand breakdown ) sont les plus dangereuses pour la vie de la cellule, les cassures simple brin ( ssb - single strand breakdown ) sont
les plus fréquentes.

La réparation des cassures de l'ADN

Elle fait intervenir deux acteurs,

• La recombinaison homologue soit l'infuence du gène BRCA
  
• La réparation par excision de base ( BER - Base Excision Repair ) ) médiée par une enzyme la PARP1 ( P oly ( A DP- R ibose) P olymérase), découverte en 1963 par Chambon, elle appartient à une famille d’enzymes, présentes en abondance dans le noyau de la cellule. Elles servent à détecter les cassures de l’ADN qui induisent leur activation et contribuent à leur réparation.La PARP catalyse alors la synthèse de molécules de polyADP-ribose ce qui aboutit à des chaînes branchées de poly-ADP-ribose. Ces chaînes attirent et collaborent avec les effecteurs du système de réparation BER ( Base Excision Repair ) qui est le mécanisme de réparation de l'ADN par excision de base.
  

LES INHIBITEURS DE PARP ET LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE

Le principe : induire une apoptose

Les dommages affectant une branche d'ADN ( ssb ) spontanés ou induits, sont convertis en une atteinte affectant les deux branches d'ADN ( dsb ) lors du passage de la fourche de replication lors de la division cellulaire.
Dans les cellules normales, non mutées, la recombinaison homologue, médiée par le gène BRCA, normalement prend en charge ce type de dommage. Dans ce cas, si on ajoute un inhibiteur du PARP1, inhibiteur du système de réparation BER (Base Excision Repair), rien ne se passe. Il en va de même lorsque l'on laisse intacte la voie du BER.
En revanche, dans les cellules présentant une mutation BRCA1 ou BRCA2, en présence d'un inhibiteur de PARP1, la recombinaison homologue est déficiente ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire en G2/M conduisant à l'apoptose.

Son intérêt comme cible

Cibler la PARP, souvent surexprimée dans les cancers du sein triple-négatifs, est une stratégie intéressante, d’autant plus qu’un effet synergique avec les médicament à base de sels de platine ou la gemcitabine a été mis en évidence dans des modèles expérimentaux..
 
LES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT

Un petit retour en arrière...

Les premiers inhibiteurs ont été synthétisés dans les années 1980 comme médicaments chimio-sensibilisant. La première génération a été développée à partir du nicotinamide et et de ses analogues (3AB). Ces produits se comportaient comme des inhibiteurs compétitifs. Les nouvelles molécules sont plus spécifiques.

 
L'olaparib (AZD-2281)

C'est un inhibiteur sélectif des PARP-1 actif par voie orale.
Dans un essai de Phase 1, à la dose de 400 mg en deux prises jours et ben cycle de 28 jours, des taux de réponse de 28 % ont été noté chez des patientes présentant une mutation BRCA et une maladie avancée en rechute.
Un essai de Phase 2 a confirmé ces résultats (taux de réponse 33 % - durée de la réponse 9 mois), en particulier en cas de résistance au platine.
La tolérance est acceptable. Seules des nausées et de la fatigue ont été rapportées.

Mise à jour

9 janvier 2012