La tyrosine kinase de Bruton

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK)

LE RATIONNEL

La tyrosine kinase de
Bruton

L'importance de cette enzyme dans le développement des lymphocytes B a été mise en évidence lors de la découverte en 1952 par le pédiatre américain, le Dr Ogden Carr Bruton, d'un déficit immunitaire héréditaire, l'agammaglobulinémie liée à l'X (XLA). Cette maladie orpheline se caractérise par une production faible d'immunoglobulines conduisant à une susceptibilité aux infections bactériennes, un déficit en lymphocytes B naïfs circulants par blocage de la maturation lymphoïde B, et à un non-développement des organes lymphoïdes secondaires.

Le gène BTK

Il a été découvert en 1993, et plus de 800 mutations du gène BTK ont été à ce jour liées à l'XLA, la plupart ayant pour conséquence une absence de production de la protéine BTK.

L'IBRUTINIB


L'Imbruvica™ le premier inhibiteur de BTK

Cette molécule a été synthétisé en 1993 et le premier essai clinique chez l'homme a débuté en 2009.
C'est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de
Bruton (BTK).
L'occupation du site d'activation de la BTK par l'ibrutinib ne semble pas exercer un impact direct sur le lymphocyte B normal. 
Les lymphocytes B de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou du lymphome à cellule du manteau (LCM) diffèrent des lymphocytes B normaux car ils présentent souvent des niveaux d'activité continue des voies de signalisation du BCR ou d'autres voies de signalisation plus élevés. Cela laisse supposer que l'impact d'ibrutinib est certainement minime dans les lymphocytes B normaux, mais marqué dans les cellules de LLC ou du LCM.

Son utilité en clinique...

Il est actif par voie orale et est homologué en France dans les indications suivantes :

  • Pour le traitement de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou réfractaire
  • Pour le traitement de la LLC en première ligne s'il existe une délétion du chromosome 17 (del17) ou une mutation de TP53En monothérapie, pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités
  • En monothérapie ou en association à la bendamustine et au rituximab (BR), pour le traitement de la LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
  • En monothérapie, pour le traitement de la macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n'est pas appropriée.
  • Pour le traitement des lymphomes à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire
  • Pour le traitement de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) chronique 

 

Sa tolérance...

La plupart des effets indésirables sont d'intensité modeste et ne nécessite pas la suspension du traitement.

Les événements indésirables les plus fréquents sont de la diarrhée, des infections des voies respiratoires supérieures, et de la fatigue.

La toxicité hématologique est peu fréquente, permettant un traitement en continu mais nécessitant la surveillance régulière de l'hémogramme.

Les membres de la famille BTK...

 Médicament

 Cible

 Protéine visée

 Indications actuelles

Acalabrutinib

BTK

Tyrosine

Lymphome du manteau, LLC

Ibrutinib (Imbruvica™)

LLC , lymphome du manteau, lymphome de la zone marginale, maladie de Waldenstrom 

Zanubrutinib (Brukinsa ™)

Lymphome du manteau

le larotrectinib (Vitrakvi™)

EN BREF

Cette nouvelle molécule est un inhibiteur des protéines de fusion de la TRK (Tropomyosin Receptor Kinase) . Ces protéines sont produites de la fusion d’un des 3 gènes NTRK avec un ou plusieurs autres gènes. Elles interviennent tout au long de la cancérogenèse.
Cette anomalie génétique survient dans 0,5 à 1 % de nombreux cancers communs mais est très fréquente dans des tumeurs rares, telles que les cancers des glandes salivaires, le fibrosarcome infantile ou le cancer du sein juvénile.

SON STATUT

Ce médicament vient d'être homologué pour le traitement des tumeurs solides avancées présentant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase),

  • Ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère
  • Lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante 

 

La dose recommandée chez l’adulte est de 100 mg deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.  

Mise à jour

27 mars 2020