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Le lymphome à cellules du manteau

Une forme plus rare de lymphome B...

LE "MANTEAU" DU GANGLION LYMPHATIQUE

C'est la zone entourant le centre germinatif. Elle est constituée par une couronne dense de petits lymphocytes situés concentriquement autour du centre germinatif folliculaire.

QUI EST TOUCHÉ PAR LA MALADIE ?

C'est une forme de lymphome relativement rare avec environ 900 cas en 2018, en France soit 8 à 10 % des lymphomes de phénotype B. Néanmoins, son incidence est en forte augmentation depuis quelques années. 
La maladie est rare avant l’âge de 50 ans et l'âge moyen de découverte est 68 ans. Elle touche trois hommes pour une femme.
Ce lymphome est souvent diagnostiqué à des stades avancés (III ou IV selon la classification dite d'Ann-Arbor) avec de nombreuses adénopathies, une atteinte de la rate (splénique) et une dissémination dans la moelle osseuse

LES FACTEURS DE RISQUE

Les facteurs de risques reconnus sont une immunodépression, des troubles auto-immuns et l’exposition à certains pesticides.

SES CARACTÉRISTIQUES... 

Le phénotype
Les lymphomes du manteau sont une prolifération clonale de cellules B très particulières de la couronne entourant les follicules normaux. Initialement, c’est une prolifération respectant l'architecture normale des ganglions où sont visibles de volumineux follicules.
Une partie de ces lymphomes dériveraient de cellules B ayant rencontré un antigène, même si celui-ci n’a pas encore été identifié. Un réseau désorganisé de cellules réticulaires dendritiques peut être mis en évidence.
En moyenne, 20 % des cellules expriment le du marqueur de prolifération Ki67+*.

Les analyses cytogénétiques
Elles mettent en évidence une translocation t(11;14)(q13;q32)
impliquant l'oncogène bcI1 . La translocation juxtapose le proto-oncogène CCND1 en 11q13 et une chaîne lourde d'immunoglobuline. La conséquence de cette translocation est une surexpression de la cycline D1, impliquée dans le déroulement du cycle cellulaire

LES FORMES DITES INDOLENTES

C'est une présentation de la maladie dont l'extension est limitée. Elle se présente souvent avec une architecture nodulaire ou une topographie du manteau, un taux de prolifération très bas a plutôt tendance à être SOX11-négatif (SOX11 protéine qui est un facteur de transcription).
La forme leucémique avec splénomégalie, absence d’adénopathie ou adénopathies de petit volume, mutations des gènes IgHV, caryotype simple, restriction Kappa et SOX11 absent ou faible. De plus l’expression du CD5 y est moins fréquente que dans les formes classiques.

 

CD = Cluster of Differenciation
Le Ki-67 est un antigène du cancer (protéine) que l’on trouve dans les cellules en croissance et en division, mais absent dans la phase de repos de la croissance cellulaire (lorsque les cellules ne se développent pas). Le Ki-67 est un test que les pathologistes effectuent pour rechercher des cellules en division. Le Ki-67 est un test d'immunohistochimie qui est utilisé pour calculer le taux de prolifération des cellules. C'est le pourcentage de cellules qui fabriquent du Ki-67 donc ayant la possibilité de se diviser. Les cancers sont plus susceptibles d'avoir un indice de prolifération élevé. Le nombre de cellules qui montrent Ki-67 est également utilisé pour fournir des informations sur la façon dont une tumeur se comportera ou comment elle réagira au traitement.

 

Le bilan avant de débuter le traitement

GLOBALEMENT

L’évolution est relativement lente et sans symptômes pendant quelques années. L'examen montre le plus souvent des adénopathies au niveau de toutes les aires ganglionnaires superficielles et profondes (poly-ganglionnaire). Une grosse rate (splénomégalie), parfois volumineuse, est fréquente.

LES EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

De base
La numération formule sanguine (NFS) met assez souvent en évidence une hyperlymphocytose.
La présence d’une population tumorale circulante est retrouvée dans la moitié des cas. Il peut aussi exister, une anémie et une thrombopénie. Les taux de LDH et la β2-microglobuline sont augmentés chez plus de la moitié des patients.

La biopsie du ganglion
Sur la biopsie ganglionnaire, les cellules :

  • Expriment des marqueurs de surface des lymphocytes B, comme la protéine CD20 (CD "classe de différenciation")
  • Surexpriment la cycline D1, une protéine du cycle cellulaire
  • Sont porteuses de la translocation t(11;14)
  • Surexpriment le facteur de transcription SOX11
     

Le bilan d'extension
Il montre souvent un envahissement médullaire. Les lymphomes du manteau peuvent, aussi, se présenter sous une forme leucémique.

Lymphome du manteau vs. folliculaire

 

Lymphome du manteau

Lymphome folliculaire

Cellule
(Cytologie)

Grandes cellules
Cytoplasme étendu
Chromatine lâche
Encoches à bords émoussés

Petites cellules
Cytoplasme étroit
Chromatine compacte
Encoches à bords abrupts

Protéine
(CMF)

CD5+ C10−
(Pré-centrogerminatif)

CD5− CD10+
(Centrogerminatif)

Chromosome
(Cytogénétique)

t(11 ;14)(q13 ;q32)

t(14 ;18)(q32 ;q21)

ADN
(Biologie moléculaire)

Réarrangement IgH-Bcl1

Réarrangement IgH-Bcl2

ARN
(Biologie moléculaire)

Surexpression de la cycline D1

Les facteurs pronostiques

Ils prennent en compte :

  • Le type histologique (les formes blastiques étant de plus mauvais pronostic que les formes communes
  • L’index de prolifération (Ki67),
  • L’expression nucléaire de la survivine,
  • L’expression de l’inhibiteur de kinase cycline dépendante p27, ou encore de p53
     

Le " Mantle cell lymphoma International Prognostic Index (MIPI)" est un nouveau score basé sur quatre paramètres : l’âge, le "performance status - PS", le taux de LDH et le taux de leucocytes. 
Le MIPI permettrait d’individualiser quatre groupes de patients avec des profils d’évolution différents.

Index MIPI simplifié

 

Points

Age Indice fonctionnel taux de LDH Nombre de globules blancs
0 < 50 ans 0 - 1 < 0.67 < 7 000
1 50 - 59   0,67-0,99 7 000 à 10 000
2 60 - 69 2 - 4 1,00-1,49 10 000 à 15 000
3 < 70 ans   1.5 < 15 000

Les grandes lignes du traitement

Pour plus de détails allez au chapitre "traitement"

AUJOURD'HUI...

Vous avez moins de 65 ans
Le traitement d'induction consiste en 4 cycles R-DHAP (rituximab (R), cisplatine, dexaméthasone, cytarabine) puis collecte de cellules souches au 3ème cycle puis "BEAM" [carmustine (BICNU),étoposide, cytosine-arabinosine et melphalan] suivie d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est une option habituelle.
Le traitement de maintenance comprend le rituximab tous les 2 mois pendant 3 ans.

Vous avez plus de 65 ans
Le traitement habituel comprend 8 cycles de R-CHOP, et 2 ans de rituximab en traitement d'entretien tous les deux mois.
En cas de contre-indication au R-CHOP, l'option alternative est le R-Bendamustine: bendamustine 90 mg/m² J1/J2 + Rituximab 375 mg/m² J16 cycles sans maintenance ou RiBVD9, R-DHA.

En cas de rechute ou de forme réfractaire

Imbruvica™ (ibrutinib) 
C'est un inhibiteur de la kinase de Bruton prescrit seul ou associé à la bendamustine, a montré une efficacité chez ces patients, en termes de réponse complète. Les résultats positifs d'une étude portant sur un traitement d'induction sans chimiothérapie avec rituximab pourraient constituer un nouveau standard. Ce traitement d'induction serait suivi d'une immunochimiothérapie courte (4 cycles) comportant le rituximab en association avec une chimiothérapie conventionnelle hyperfractionnée comportant : cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, et dexaméthasone (R-HCVAD) en alternance avec une association methotrexate–cytarabine.
A ce jour, ce médicament est indiqué en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.
La posologie recommandée est de 560 mg (quatre gélules) une fois par jour.
Les effets indésirables survenant le plus fréquemment sont de la diarrhée, une neutropénie, des douleurs musculo-squelettiques, des ecchymoses, un rash, cutané, une thrombopénie et un risque d'infection des voies respiratoires supérieures.

Revlimid™ (lénalidomide)

Cet IMID (dérivé du thalidomide) a permis d’améliorer significativement le pronostic.
Il est maintenant indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire. La dose initiale recommandée est de 25 mg de lenalidomide par voie orale en une prise par jour de J1 à J21 de chaque cycle de 28 jours.
Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie du Syndrome de Lyse Tumorale (SLT) comprenant de l'allopurinol ou de rasburicase ou équivalent
selon le protocole utilisé dans l’établissement) et doivent être correctement hydratés (par voie orale) pendant la première semaine du premier cycle ou, parfois, pendant une durée plus longue.
Les effets indésirables les plus fréquents survenus plus fréquemment ont été : une neutropénie, une anémie, de la diarrhée ou de la constipation, de la fatigue, de la fièvre et une éruption cutanée.

DEMAIN

Des protocoles sans chimiothérapie sont à l'étude.
L'idelasib (Zydeliig™)  qui inhibe la kinase PI3Kδ est une nouvelle option pour les formes réfractaires aux traitements avec une traitement prophylactique des infections.

Le pronostic

C'est un pronostic "intermédiaire" avec une survie à 5 ans de plus de 60 % pour les personnes diagnostiquées entre 2010 et 2015.
Le taux de survie à 5 ans est plus élevé chez les personnes diagnostiquées avant 50 ans 82 ans versus 46 % à 80 ans.
La survie à dix ans s’est améliore légèrement entre 2005 et 2010, passant pour les patients de 50 ans de 62 % à 67 %  et de 19 % à 24 % chez les 80 ans.
Il faut souligner que les progrès thérapeutiques récents ont permis d'améliorer le pronostic des patients âgés.

Mise à jour

15 novembre 2023