Les inhibiteurs du cycle cellulaire

La dérégulation des cycline dans le cancer du sein

 

Luminal A

Luminal B

Basal-Like

HER2

Amplification de la cycline D1 dans un tiers des cas

Gain de CDK4 (14%)

Faible expression de CDKN2C

Forte  expression de RB1

Amplification de la cycline D1 dans 60 % des cas

Gain de CDK4dans un quart des cas 

Perte ou mutation de RB1 Amplification de la cycline E1

Forte expression de CDKN2A

Faible expression de RB1 

Amplification cycline D1 dans 40 % des cas

Gain de CDK4  dans un quart des cas

Le cycle cellulaire

LES DIFFÉRENTES PHASES
 
C'est l'intervalle qui sépare 2 divisions cellulaires. C'est une succession ordonnée de phases commandant des événements importants qui aboutissent à la division cellulaire ou mitose. Il comprend 4 phases consécutives  ; chaque phase ne pouvant débuter que si la précédente est totalement terminée. Les phases sont les suivantes:

  • G1 (Gap1) : entrée en cycle s'étendant sur moins de 3 jours de pré-synthèse de l'ADN, suivie soit d'une sortie du cycle cellulaire avec la phase G0, soit d'une phase S de synthèse de l'ADN,
  • S : synthèse de l’ADN en 8 à 12 heures
  • G2 : période entre la phases S et la mitose en quelques heures de pré-division
  • M : mitose et dure moins de 2 heures
  • G0 : phase de repos très variable, plus une tumeur est différenciée, plus le temps de doublement est long.

 

La partie du cycle entre 2 mitoses est qualifiée d’interphase.
Une fois le cycle démarré, il ne peut revenir en arrière. Les cellules peuvent poursuivre le cycle au bout d’un temps variable, ou bien mourir.
Une fois la division cellulaire terminée une cellule peut sortir du cycle on parle de G0, ou redémarrer et rentrer en G1.
Les cellules peuvent "cycler" indéfiniment (cellules immortelles) ou un nombre limité de fois pour répondre aux besoins de l’organisme : peau, muqueuses, globules blancs …

La cellule, au cours de sa vie, va connaître successivement plusieurs phases. Il existe, pour elle, trois options :

  • Suivre le cycle de façon continue
  • Quitter le cycle temporairement pour entrer dans une phase G0 dite de quiescence
  • Quitter le cycle définitivement et mourir, par apoptose,sans participer à une nouvelle division

 

LES CHECK-POINTS

Le déroulement correct des phases successives du cycle cellulaire est assuré par une famille d'enzymes : les kinases sérine-thréonine. Elles sont dites kinases dépendantes des cyclines, d'où l'abréviation CDK. 

Les kinases dépendantes du cycle sont au nombre de huit : cdk1 à cdk8. Les cdk agissent en partenariat avec les cyclines, dont 8 ont été clonées dénommées de A jusqu’à H. 

LES KINASES

Au cours du cycle, CDKs et cyclines se rapprochent et participent à la formation et l'activation d'un hétéro-complexe. Cette activation est à l'origine de messages clés pour le cycle cellulaire. En effet, le complexe permet la phosphorylation de substrats protéiques spécifiques nécessaire au passage à la phase suivante.
L'activité de ce complexe est contrôlée par une famille de protéines inhibitrices de kinase appelée cyclin dependent kinase inhibitor.

LES CYCLINES

Ce sont des protéines qui participent au déclenchement, à la progression et à la régulation des phases du cycle cellulaire jusqu’à la division cellulaire. Il existe plusieurs cyclines :

  • Les cyclines dites G1 (cyclines C, D1-3 et E) qui contrôlent la progression en phase G1 et la transition G1/S
  • Les cyclines dites mitotiques (cyclines A et B) qui interviennent à la transition G2/M et en mitose.

La chronologie de leur activation est déterminée par leurs modifications chimiques (phosphorylations/déphosphorylations), et par l'association à une cycline, qui constitue la sous-unité régulatrice du complexe enzymatique.
Les complexes cyclines-kinases dépendantes des cyclines (CDK), impliqués dans la régulation du cycle cellulaire, sont considérés comme de puissants oncogènes et donc des cibles thérapeutiques intéressantes.

LES INHIBITEURS DE CDK

Les "check points" représentent une cible thérapeutique intéressante du fait de leur rôle essentiel dans le cycle cellulaire.
Les inhibiteurs de CDK de première génération étaient des pan-inhibiteurs car relativement peu sélectifs. Leur développement à été stoppé pour des raisons à la fois d'efficacité et de tolérance.
Les inhibiteurs de CDK de seconde génération dont des inhibiteurs réversibles qui agissent à de faibles concentrations nanomolaires.

Les inhibiteurs de CDK homologués

LE PALBOCICLIB (IBRANCE™)

Le palbociclib est une molécule, active par voie orale, qui cible une famille des protéines, les CDK4 et 6 du cycle cellulaire. Ces enzymes, des kinases, sont impliquées dans le cycle de division cellulaire. Leur blocage empêche la croissance des cellules tumorales mammaires en synergie avec un traitement antihormonal (anti- œstrogène ou inhibiteur de l’aromatase).


Il est homologué pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et HER2 négatif en association avec : un inhibiteur de l’aromatase; ou le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie. Chez les femmes en pré/périménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de LH-RH. En France, ce médicament bénéficie d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte. 

La dose recommandée de palbociclib est d’une gélule à 125 mg administrée par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis par sept jours sans traitement (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours.
La tolérance' est acceptable. Une neutropénie +++ et/ou une thrombopénie sont possibles. Il a, en outre, été décrit de la fatigue, des douleurs articulaires, des nausées et des diarrhée. Une perte de cheveux est possible.  

LE RIBOCICLIB (KISQALI™)

C'est un inhibiteur de kinase cycline-dépendante (CDK4/6) qui agit sur la réplication des cellules tumorales. 
Associé au létrozole, un inhibiteur de l'aromatase, il augmente significativement la survie sans progression des femmes ménopausées présentant un cancer du sein avancé hormonosensible.

Il est homologués en association avec un inhibiteur de l’aromatase; ou le fulvestrant comme comme traitement initial à base d’hormonothérapie, ou chez les femmes traitées antérieurement par hormonothérapie pour les cancers du sein exprimant des récepteurs hormonaux (HR+) et HER2-. 
La dose recommandée est de 600 mg (trois comprimés pelliculés de 200 mg) de ribociclib une fois par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d’une interruption du traitement pendant 7 jours. Il doit être pris en association avec 2,5 mg de létrozole ou un autre inhibiteur de l'aromatase ou avec 500 mg de fulvestrant.

L'ABEMACICLIB (VERZENIOS™)

C'est un inhibiteur CDK4/6 en cours d'évaluation pour le traitement de certains cancers du sein en association avec une hormonothérapie par un inhibiteur de l'aromatase.
Il est homologué pour la même indication que les inhibiteurs de CDK précédents.
La dose recommandée d’abémaciclib est de 150 mg deux fois par jour lorsqu’il est administré en association avec une hormonothérapie. Il doit être pris de manière continue tant qu’un bénéfice clinique est observé chez la patiente ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Mise à jour

17 mai 2021