Les inhibiteurs du MET

Le MET

Le récepteur MET

C'est un récepteur membranaire (c-met) à activité tyrosine kinase dont le ligand est le facteur de croissance hépatocytaire (HGF), également appelé “scatter factor”.
Le gène du récepteur MET est situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31).

La voie MET/HGF

Elle joue un rôle clé au cours de l’embryogenèse sur la migration, la différenciation, la prolifération et la survie cellulaires; elle est associée au
phénomène de “transition épithélio-mésenchymateuse” des cellules. Cette croissance invasive est quiescente chez l’adulte. Elle peut être réactivée en cas de lésions tissulaires, lorsque les cellules résiduelles doivent proliférer et migrer pour restituer l’intégrité du tissu. Ainsi, le taux plasmatique d’HGF augmente après une lésion hépatique, rénale ou pulmonaire.
L’activation de la voie HGF/MET également impliquées dans le processus cancéreux.

La voie MET/HGF est impliquée dans l’oncogenèse de différentes tumeurs solides.

Le MET peut jouer un rôle clé dans certains cancers, comme le cancer papillaire du rein. Des mutations ponctuelles dans le domaine tyrosine kinase de MET y sont retrouvées, que ce soit dans les formes sporadiques ou héréditaires. Ces mutations aboutissent à une activation constitutive du récepteur et favorisent le développement de cancers du rein souvent multiples et bilatéraux. Ces cancers mutés présentent une addiction oncogénique vis-à-vis de MET.
Les mutations ponctuelles de MET sont identifiées dans le cancer bronchique au niveau de séquences codant pour le domaine juxta-membranaire, région régulatrice du récepteur tyrosine kinase, et au niveau du domaine Sema, site de fixation de l’HGF. Ces mutations augmentent in vitro la prolifération et la motilité cellulaires

Comment bloquer la voie MET/HGF

Il existe plusieurs possibilités qui font l'objet de recherches importantes

Une inhibition du ligand HGF par un anticorps anti-HGF

C'est une option possible. Les premiers essais avec le rilotumumab n'ont pas été positifs

Inhibition du récepteur MET par un anticorps monoclonal anti-MET

L'onartuzumab a été évalué mais les résultats ont été décevants.

Inhibition de MET par un inhibiteur multikinase ciblant à la fois ALK et MET

Le Xalkori™ (crizotinib) est indiqué pour le traitement de certaines formes de cancer du poumon non à petites cellules ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)-positif et avancé et ROS1(Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase)-positif et avancé. Il est actif par voie orale à la dose de 250 mg/j en deux prises

Inhibition de MET par des inhibiteurs de tyrosine kinases à large spectre

Le Cabometyx™ (cabozantinib), actif par voie orale (60 mg/j) est homologué pour le traitement de certains cancers du foie, du rein et de la thyroïde.

LE TABRECTA™

Le capmatinib est un inhibiteur de MET qui vient de montrer un bénéfice dans le traitement des cancers du poumon non à petites cellules ayant une mutation MET exon 14 skipping (METex14).
Ce médicament, actif par voie orale, vient d'être homologué aux Etats-Unis en traitement de première et de seconde ligne.
La posologie est de deux comprimés à 200 mg deux fois par jour.
Un effet indésirable rare est la possibilité d'une atteinte pulmonaire.

Mise à jour

5 mars 2021