Les thérapies ciblées

De nouveaux inhibiteurs du protéasome

POURQUOI ? 


De nouvelles molécules, appartenant à cette classe thérapeutique, sont en recherche clinique. Elles ont pour objectifs d'être, actives par voie orale, plus performantes en cas de résistance au Velcade™, d'être moins neurotoxiques, de ne pas interférer avec la prise de vitamine C et de certains autres compléments alimentaires.
 
QUELQUES PROJETS

Le marizomib

Ce médicament est actif par voie IV
Il est en Phase 2 de développement pour le traitement des myélomes réfractaires ou en rechute

Le delanzomib (CEP-18770)

Il est actif par voie injectable et orale, est en Phase 2

L'oprozomib  (ONX-912)

C'est un analogue structurel du carfilzomib qui est actif par voie orale. C'est un inhibiteur sélectif et irréversible du protéasome.
Il est en Phase 2 de développement avec des problèmes de tolérance digestive.

Les autres voies de recherche en cours de développement

LES INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON

L'enzyme tyrosine kinase de Bruton (BTK)

Elle  n’est que faiblement exprimée dans les plasmocytes normaux. A l'opposé, elle est beaucoup exprimée par les plasmocytes myélomateux. Elle aurait un rôle important dans la croissance des cellules myélomateuses.
De plus, elle est exprimée dans les ostéoclastes et aurait ainsi un rôle dans l’atteinte osseuse du myélome.

L'ibrutinib (Imbruvica™)


C'est une nouvelle molécule active par voie orale.
Actuellement, l'ibrutinib est homologué pour le traitement des patients adultes atteints :

  • Lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire.
  • Leucémie Lymphoïde Chronique ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.

Dans le myélome

Les premiers résultats des études de phase 2 ont montré qu'il était bien toléré mais avait, une efficacité reste modeste, même à de fortes doses en association avec la dexaméthasone. Son intérêt dans la prévention des événements osseux est en cours d'évaluation.

LE SELINEXOR

C'est un inhibiteur de XPO1, protéine d’export nucléaire capable d’inactiver, en les faisant sortir du noyau vers le cytoplasme, divers suppresseurs de tumeur et de favoriser ainsi la croissance tumorale.
Une étude de phase II a montré une efficacité et une tolérance acceptable chez des patients en situation très avancée, multi réfractaires.

L’INTERFÉRENCE AVEC LE CYCLE CELLULAIRE

Le rationnel

Les  plasmocytes tumoraux présentent une activation des gènes de prolifération, cycline-kinase dépendante (CDK), et une diminution d’expression des gènes anti-apoptotiques tels que  Bcl-2. De ce fait les CDK constituent des cibles intéressantes.

Le palbociclib


C'est un inhibiteur de la CDK 4/6.
Il n'est actif que chez les patients non exposés au bortezomib et en association avec le bortezomib et la dexaméthasone.

Le dinaciclib

C'est un inhibiteur de CDK1, CDK2, CDK5 et CDK9.
Il est actif en monothérapie et est bien toléré.

D'AUTRES PISTES...

De nouveaux inhibiteurs des voies de signalisation intracellulaires sont en cours d'évaluation comme par exemple :

  • Un anti-BCL2, cible impliquée dans l'apoptose, le Venclexta™ (venetoclax) actif par voie orale et déjà homologué pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC)
  • Des inhibiteurs de la voie PI3K-AKT, comme l'idélalisib (Zydelig™) homologué pour le traitement de la LLC et le duvelisib

Mise à jour

5 mai 2020