Les vaccins thérapeutiques

Vaccination, à travers les siècles...

Xème siècle

  • Les Chinois de la dynastie Ming : inoculation d'une forme peu virulente de la maladie en mettant en contact la personne à immuniser avec le contenu de la substance suppurant des vésicules d'un malade (variolisation)

1722

  • La variolisation est ramenée de Turquie en Europe par la femme d'un ambassadeur anglais, Lady Montagu,

1790

  • Edward Jenner constate que les garçons vachers ne répondaient pas à la variolisation (l’absence de réponse est due à l'existence d'une maladie bovine, la vaccine)

16 mai 1796

  • Edward Jenner inocule des pustules de vaccine à un garçon vacher de 8 ans, puis la variole. L’enfant ne meurt pas. Le procédé prend le nom de vaccination.

1980

  • l’OMS annonce l’éradication planétaire de la variole grâce à sa campagne de vaccination.

LES ANTIGÈNES DE REJET DES TUMEURS

LE CONCEPT THÉORIQUE

Le concept d’antigène de rejet tumoral

Il a été utilisé par T. Boon de l’Institut Ludwig de Bruxelles qui, le premier, en 1995, a décrit un gène codant pour un tel antigène. Ce gène codait pour une protéine dont un peptide était présenté aux lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) par les molécules HLA de classe I. Ce gène fut dénommé MAGE pour ( Melanoma AntiGEn ). Cette protéine est intéressante car il n’y a aucune expression des gènes MAGE dans les tissus normaux, à l’exception des testicules et du placenta. En revanche, plus des trois quarts des mélanomes expriment au moins un des quatre gènes MAGE .

A partir de cette découverte…

Il est né l’espoir de pouvoir produire des molécules (peptides) immunogéniques spécifiques des tumeurs et de permettre une véritable vaccination antitumorale.

MAINTENANT...

Depuis lors, d’autres antigènes tumoraux ont été décrits. Les antigènes tumoraux sont codés par quatre classes principales de gènes.

Les gènes silencieux dans les tissus normaux et activés dans les tumeurs. Ils sont exprimés dans le mélanome, le cancer du sein, les tumeurs de la sphère ORL et de la vessie. Il s’agit :

    • Du MAGE
    • Du BAGE ( Bladder antigen )
    • Du GAGE ( Gastric antigen )
    • Du RAGE ( Renal antigen )

 

Les antigènes de différentiation

    • Les protéines spécifiques des mélanocytes comme la tyrosinase, le Melan-A/Mart-1
    • Les glycoprotéines (gp) : gp100, et gp75 exprimés dans les mélanocytes
    • Le PSA exprimé dans la prostate

 

Les antigènes provenant des mutations sporadiques de gènes ubiquitaires

    • Le MUM-1
    • La kinase 4 dépendante de la cycline CDK4 ( Cyclin-Dependant Kinase 4 )
    • La bêta-caténine et le complexe tissulaire HLA-A2
    • La protéine de fusion : bcr-abl résultant de la translocation t(9-22) dans les LMC

 

Les antigènes dérivés de gènes qui sont surexprimés dans les tumeurs

    • Le HER-2/neu et le PRAME
    • Le MUC1 donne la protéine Muc1 qui peut être clivée et la fraction soluble devient l’antigène circulant  CA 15.3 , un marqueur très utilisé dans le suivi des patientes atteintes de cancer du sein

 

Les protéines virales : E6, E7 du HPV16 dans les cancers du col de l’utérus

De plus, des produits de mutations de gènes, comme le p53 ou le Ras peuvent, aussi, générer des réactions immunes cytotoxiques. 

LES DIFFÉRENTES APPROCHES THÉORIQUES

LA PRÉSENTATION DES ANTIGÈNES TUMORAUX

Le principe

Contrairement au lymphocyte B qui reconnaît l'antigène dans sa forme native en solution, le lymphocyte T ne reconnaît que des fragments de l'antigène qui lui sont présentés  à la surface des cellules par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).
L’antigène est fragmenté en peptides et est présenté par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I ou de classe II. Les fragments de l'antigène de
classe II sont reconnus par des lymphocytes T CD4+ (auxiliaire) qui ont une fonction régulatrice d'amplification des réponses immunitaires, et sont capables pour ce faire de sécréter de nombreux médiateurs appelés cytokines. Les peptides de classe I sont eux reconnus par  les lymphocytes T CD8+ (cytotoxique) spécifiques de cet antigène.

Les signaux de co-stimulation

Ces lymphocytes T ne seront activés que si le premier signal (reconnaissance du peptide) est accompagné des signaux dits de co-stimulation transmis par les molécules B7.  Le second signal est délivré au lymphocyte T lors de l’interaction de récepteurs accessoires avec des ligands situés à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) ou encore appelées cellules dendritiques (DC).
Les molécules B7 jouent ce rôle par leur liaison aux récepteurs CD28. En l’absence de ce signal, le lymphocyte devient tolérant à l’antigène. Différentes molécules d’adhésion stabilisent ces interactions.
Le niveau d’expression des molécules de co-stimulation est corrélé à l’état de maturation des cellules dendritiques.

LES MOYENS POUR DÉCLENCHER UNE RÉPONSE IMMUNITAIRE

Les cellules dendritiques (DC ou APC)

Ce sont des cellules hétérogènes tant sur le plan de leur origine hématopoïétique que de leur état de différenciation.

Parmi elles, les cellules dendritiques myéloïdes immatures sont des cellules sentinelles, disséminées dans la plupart des tissus. Ce sont les cellules présentatrices d’antigènes les plus efficaces pour engendrer des effecteurs cytotoxiques spécifiques des cellules tumorales.

Les lymphocytes T CD4+ auxiliaires

C’est dans les aires T d’un ganglion de drainage que se met en place la réponse cellulaire T. L’antigène, présenté par les molécules du CMH de classe II , est reconnu par le récepteur (TCR) des lymphocytes T CD4+, spécifiques de cet antigène.
Les lymphocytes T CD4+ ainsi activés : 

  • Sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, en particulier de l’IL-2 nécessaire à leur prolifération
  • Favorisent également la maturation des cellules présentatrices d’antigène (APC/DC) par l’engagement du CD40L.


Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques

Dans certaines conditions, les cellules dendritiques deviennent capables d’activer directement des lymphocytes T CD8+ naïfs. Ce sont les seules cellules présentatrices d’antigène douées de cette capacité, et ceci grâce à leur niveau d’expression des molécules de co-stimulation et de présentation.

Cette activation directe permet d’engendrer une réponse cellulaire cytotoxique protectrice. La lyse de la cellule cible se réalise par un mécanisme de cytotoxicité dépendante de la perforine et des granzymes ou d’induction d’apoptose par la fixation de la lymphotoxine ou du ligand de Fas des lymphocytes T CD8+ sur le récepteur du TNF ou Apo1/Fas respectivement. 

Quelques exemples d'antigènes tumoraux...

 

Types d'antigènes tumoraux 

 Exemples

Cancers connus exprimant l’antigène

Associés aux tumeurs

MAGE-1, MAGE-3
GAGE, BAGE
MART-1

Mélanome, poumon, sein, ovaire
Mélanome
Mélanome

Oncofœtaux

Antigène carcino-embryonaire (ACE)
Alpha-fœto-protéine (AFT)

Cancers du tube digestif, sein, poumon
Cancers du tube digestif, sein, poumon, hépatocarcinome

Surexprimés dans les tumeurs

HER2/neu
P53
MUC-1

Cancers de l’ovaire et du sein
Lymphomes, cancers du côlon, du sein...
Cancers du tube digestif, sein, ovaire

Résultant de mutations : bcr-abl

 

LMC

Spécifiques d’un tissu

PSA
Immunoglobulines

Prostate
Lymphome, y compris, LLC, myélome

Spécifiques de tumeurs

Antigènes E6 et E7 du Papillomavirus
K-ras

Cancers du col de l’utérus, ORL, de l'anus
Côlon, pancréas

 

Les vaccins en cours de développement clinique mais beaucoup d'échecs...

DE TRÈS NOMBREUX ESSAIS CLINIQUES SONT EN COURS !

Depuis la découverte des premiers antigènes de tumeur, plus de 80 peptides antigéniques ont été caractérisés. Actuellement, une centaine d’essais cliniques de thérapie vaccinale du cancer sont référencés par le NCI ( National Cancer Institute ). Il existe plusieurs technologies de vaccins contre le cancer en cours d’évaluation : 

  • Les vaccins contenant des cellules tumorales tuées
  • Les vaccins contenant des antigènes tumoraux purifiés
  • Les vaccins contenant de l’ADN
  • Les vaccins utilisant les cellules dendritiques

 

LES TECHNOLOGIE.

Elles sont très nombreuses et disparates...

Certains de ces essais utilisent des peptides, seuls ou en association, d’autres utilisent des extraits de tumeur autologue ou de lignées cellulaires sécurisées.

Les antigènes sont, selon les essais, utilisés directement ou après chargement sur des CPA/DC, ou encore en combinaison avec des injections de cellules mononuclées ou de cytokines. 
Ils font l'objet d'essais, principalement de phase 1 et de phase 2, dans des contextes HLA particuliers. Ils sont menés dans pratiquement tous les types de tumeurs.

Ce que l'on sait actuellement..


Pratiquement tous les essais cliniques de phase 3 ont été négatifs.
L’une des hypothèses émises pour expliquer ces échecs était que leur administration dans des cancers métastatiques avancés se heurtait à l’immunosuppression parallèle au stade d’avancement de la maladie.
Enfin, d’une façon générale, les réponses thérapeutiques à une immunothérapie sont meilleures lorsque celle-ci est proposée à un stade précoce de la maladie.

Les vaccins à partir de cellules tumorales entières atténuées

LES VACCINS AUTOLOGUES

Le principe


Ce type de vaccin utilise les cellules entières de tumeur, contrairement aux vaccins antigéniques qui n’utilisent que certains antigènes spécifiques pour déclencher une réponse immunitaire.
Les cellules provenant de la tumeur d’un patient sont utilisées et transformées grâce à des traitements chimiques ou par thérapie génique (pour inhiber leur effet cancérigène). Ces cellules cancéreuses modifiées, sont réinjectées au patient pour provoquer une réponse immunitaire forte.
Pour amplifier cette réaction du système immunitaire des adjuvants sont utilisés.
Le système immunitaire s’attaquera, alors, à toutes les cellules tumorales présentes dans l’organisme.

Avec fusion cellules dendritiques et de cellules tumorales atténuées

Cette approche représente une alternative intéressante. La fusion de cellules dendritiques et de cellules tumorales autologues avec réinjection au patient semble une approche intéressante car, dans des essais thérapeutiques, il a été observé, dans les cancers rénaux avancés, 30 % de réponses dont 20 % de réponses complètes.

Les vaccins de cellules dendritiques

Les cellules dendritiques sont les cellules spécialisées dans la présentation des antigènes aux cellules immunitaire.
Les vaccins élaborés à partir de cellules dendritiques sont spécifiques pour chaque patient. En effet, on doit prélever dans le sang du patient les cellules dendritiques qui seront ensuite traitées pour proliférer rapidement. Ce procédé est fastidieux et coûteux. Les cellules dendritiques seront ensuite fusionnées avec les cellules tumorales et on obtiendra alors des cellules dendritiques présentant à leur surface les antigènes des cellules tumorales. Ces cellules dendritiques améliorées sont alors injectées au patient. Elles vont alors aider le système immunitaire à reconnaître plus efficacement et de détruire plus rapidement les cellules tumorales.
 

LES VACCINS ALLOGÉNIQUES

Les recherches se portent maintenant sur ce type de vaccin plus universel car il utilise des cellules tumorales provenant d’autres patients.
Les cellules sont mises en culture au laboratoire à partir d’un stock de cellules cancéreuses. Les vaccins sont élaborés par le mélange de cellules tumorales provenant de patients différents. Ces cellules tumorales sont tuées et injectées avec un ou plusieurs adjuvants.

Vaccins thérapeutiques appliqués au cancer du col de l'utérus

LES VACCINS THÉRAPEUTIQUES

Vaccin contre HPV 16

Il a été réalisé par association de la protéine oncogène E7 de l’HPV 16 à une protéine bactérienne qui est utilisée comme vecteur. Ce vecteur est l’adénylcyclase Cya-A, qui est une des toxines essentielles de Bordetella pertussis. Il est important car il cible les cellules dendritiques qui sont les plus performantes pour présenter l’antigène vaccinal.

Vaccin contre HPV 18

Les mêmes types d'essais ont été réalisés en utilisant, dans ce cas, l’oncoprotéine E7 spécifique de HPV 18. Des résultats significatifs ont également été observés.

Le MVA-HPV16

La société Transgene a également mis au point un vaccin thérapeutique contre l’HPV 16 : MVA-HPV-IL2 (tipapkinogene sovacivec) est en essai de phase 3.

LES VACCINS PRÉVENTIFS

Pour réaliser le vaccin prophylactique, l’utilisation de « DNA-free virus-like particles » (VLP) est privilégiée. Les VLPs sont obtenus à partir de la fusion de protéine de l’antigène de la capside du virus HPV.
Glaxo-Smith-Kline et Sanofi-Pasteur/Merck ont utilisé ce procédé pour mettre au point leurs vaccins, le Cervarix™ et Gardasil™, homologués en Europe et en France pour la prévention du cancer du col de l’utérus

@ Pour en savoir plus, cliquez sur Prévention du Cancer du Col de l'Utérus

La virothérapie oncolytique

LE PRINCIPE

C'est un concept est relativement ancien qui consiste à utiliser des virus réplicatifs pour cibler les cellules tumorales, provoquer leur lyse sélective, et activer ainsi la réponse immunitaire anti-tumorale.

LES PRODUITS HOMOLOGUÉS

Les produits homologués sont actifs en injection intra-tumorale et ciblent les mélanomes.
Ils utilisent comme vecteur un tHerpès virus simplex de type 1 (HSV-1) qui se réplique dans les cellules tumorales et produit du Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) humain stimulant la réponse immune.
Deux médications sont disponibles, le Talimogene Laherparepvec T-Vec et l'OncovexGM-CSF.

Mise à jour

11 février 2019