Les thérapies ciblées

LES ANTI-ANGIOGENèSE

LES BASES THÉORIQUES

Pour progresser le cancer a besoin que les vaisseaux sanguins se développent et nourrissent les cellules de la tumeur. Ce processus est appelé néo-angiogenèse. Certaines études ont montré que les sarcomes entourés de nombreux nouveaux petits vaisseaux sanguins sont en général plus agressifs.
De nouveaux médicaments destinés à stopper la multiplication des cellules cancéreuses en empêchant de nouveaux vaisseaux sanguins de se former ont été développés à partir de ce concept. Pour en savoir plus, cliquez ici sur « Thérapies Ciblées »

LES  MÉDICAMENTS EN COURS D’ÉVALUATION

Le bevacizumab (Avastin™)

C’est un anticorps monoclonal qui a été construit pour bloquer l’action d’un facteur de croissance naturel nécessaire à l’angiogenèse, le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
Le blocage de ce facteur de croissance empêche que le VEGF, secrété par les cellules tumorales, n’entraîne le développement des cellules endothéliales (cellules bordant la lumière des vaisseaux sanguins).

Le Sutent™ (sunitinib)

En bloquant la tyrosine kinase du complexe Flk-1/KDR associée au récepteur du facteur de croissance vasculaire, ce futur médicament bloque les signaux commandants la croissance des vaisseaux nécessaires pour nourrir la tumeur. C'est un inhibiteur actif par voie intraveineuse.
Il fait l’objet d’études cliniques. Ce médicament est homologué pour le traitement de certain sarcomes digestifs (GIST) et pour le traitement du cancer du rein avancé.

Le Nexavar™ (sorafenib)

C’est un inhibiteur de la Raf-kinase qui se comporte comme un inhibiteur de l’angiogenèse. Il est actif par voie orale à la dose de 400 mg en deux prises par jour.
Au cours d’essais de phase 2, ce médicament s’est révélé actif (réponses thérapeutiques et survie sans progression) sur plusieurs types de sarcomes et est relativement bien toléré

Le cediranib

C'est un antagoniste sélectif de la voie du VEGF et de KIT, actif par voie orale.
Des résultats intéressant, à la dose de 45 mg/j ont été obtenus dans le traitement de sarcomes alvéolaires des parties molles (ASTS) qui sont caractérisé par une translocation spécifique X-17.

Le regorafenib

C'est un nouvel inhibiteur multikinase en cours de développement, actif par voie orale.
Les résultats de la Phase 2 sont prometteurs pour les sarcomes des tissus mous en dehors des adiposarcomes.

LE LARTRUVO™ (OLARATUMAB)

LA CIBLE : LE PDGF...

Le platelet-derived growth factor (PDGF) est un facteur de croissance qui appartient à la même famille que le facteur de croissance angiogénique, VEGF.
Il est sécrété par les cellules endothéliales des vaisseaux et il est surexprimé au cours de nombreux cancers (poumon, prostate, sarcomes, etc.).
Il se lie à deux récepteurs, PDGFRα et PDGFRβ, entraîne la prolifération des péricytes (cellules musculaires périvasculaires nécessaires à la stabilisation et à la maturité des vaisseaux) voisins et des cellules musculaires lisses, et stimule leur migration et leur assemblage au sein de la paroi vasculaire.

LE MÉDICAMENT

En bref

L'olaratumab est un anticorps monoclonal entièrement humain (mumab) qui bloque un facteur de croissance le PDGFRα.

Ce que l'on sait actuellement...

Dans l’étude de phase 2 l'association de cet anticorps à la  doxorubicine en première ligne chez des patients avec métastases a donné des résultats très positifs en termes de survie sans progression et de survie globale (25 mois versus 15 mois).
La tolérance du médicament est bonne.

En pratique...

Son indication
Il est homologué en association à la doxorubicine, pour le traitement des sarcomes des tissus mous avancés non éligibles à un traitement curatif par chirurgie ou radiothérapie et qui n’ont pas préalablement été traités par doxorubicine.

La dose recommandée
Elle est de 15 mg/kg administrée en perfusion IV aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable. Jusqu’à 8 cycles de traitement il est administré en association à la doxorubicine (à J1). Au-delà du 8ème cycle, il est administré en monothérapie chez les patients dont la maladie n'a pas progressé.

LES INHIBITEURS DE LA mTOR KINASE

LES BASES THÉORIQUES

Un petit retour en arrière

La rapamycine fut découverte en 1975 sur l’ile de Rapa Nui (ile de Pâques) , d’où son nom. Cette molécule fut initialement développée comme un antibiotique. Durant le développement clinique de la molécule, les scientifiques s’aperçurent de l’existence des propriétés antiprolifératives, en particulier vis-à-vis des lymphocytes. Après l’abandon du développement comme antibiotique, la rapamycine fut redéveloppée comme médicament immunosuppresseur pour la prévention des rejets des greffes rénales.

Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)

En 1991, la cible moléculaire de la rapamycine fut découverte et appelée mTOR (mammalian Target of Rapamycin).
La protéine mTOR est une sérine-thréonine kinase qui régule la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S et la croissance cellulaire en modifiant son statut énergétique. Elle contrôle la prolifération cellulaire et la croissance des cellules à travers deux voies de transduction intracellulaire : la protéine p70S6K et le 4E-BP1.

Les inhibiteurs de la mTOR kinase

Les inhibiteurs de la mTOR sont capables de bloquer cette activation et entraîner un effet antitumoral. Ils sont dérivés de la rapamycine ou sirolimus. Cette molécule, initialement essayée dans le traitement des mycoses a été par la suite développée comme immunostimulant pour prévenir le rejet de greffe.

LE TALTORVIC™ (DEFOROLIMUS)

C’est un inhibiteur de la voie mTOR

Il est actif par voie intraveineuse (12,5 mg IV sur 5 jours tous les 15 jours) et par voie orale.

Les résultats de la recherche clinique

Il a été évalué, en phase 3 (essai SUCCEED), sur 711 patients souffrant de liposarcome, léiomyosarcome, de tumeurs osseuses et d’autres variétés plus rares de sarcomes.
La tolérance est acceptable. Il ne fait pas chuter les cheveux. Les effets secondaires sont ceux de cette classe de médicaments : anémie, thrombopénie, hyperglycémie, mucite et rash cutané avec une incidence de grade 3 inférieure à 5 %.
Les bénéfices cliniques (réponses objectives et stabilisations de la maladie de plus de 4 mois) sont de 40 % contre 26 % pour le traitement standard (p=0.0001).
Le taux de non-progression à 6 mois est de 34 % contre 23% (p=0.0001).
La durée moyenne de survie est 21 mois contre 19 moi.

Son statut

Le dossier d'enregistrement aux États-Unis en vue d'une homologation n'a pas été jugé suffisant.

Le nouveau spectre thérapeutique

Type de sarcomeThérapie ciblée en cours d'évaluation
Dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand (dermatofibrosarcoma protuberans) Imatinib
PEComa (tumeur périvasculaire) Sirolimus
Synoviosarcome à cellules géantes Imatinib
Tumeurs myofibroblastiques inflammatoires Crizotinib
Tumeurs osseuses à cellules géantes Denosumab
Angiosarcome Inhibiteurs du VEGF
Sarcome alvéolaire des tissus mous Cediranib, sunitinib
Tumeurs desmoïdes Sorafenib, sunitinib, imatinib
Sarcome d'Ewing Inhibiteurs du récepteur de l'IGF1
Epithélioïde Tazemetostat (inhibiteur EZH2)

Mise à jour

19 décembre 2019