Les thérapies ciblées
LES ANTI-ANGIOGENèSE
LES BASES THÉORIQUES
Pour progresser le cancer a besoin que les vaisseaux sanguins se développent et nourrissent les cellules de la tumeur. Ce processus est appelé néo-angiogenèse. Certaines études ont montré que les sarcomes entourés de nombreux nouveaux petits vaisseaux sanguins sont en général plus agressifs.
De nouveaux médicaments destinés à stopper la multiplication des cellules cancéreuses en empêchant de nouveaux vaisseaux sanguins de se former ont été développés à partir de ce concept. Pour en savoir plus, cliquez ici sur « Thérapies Ciblées »
LES MÉDICAMENTS EN COURS D’ÉVALUATION
Le bevacizumab (Avastin™)
C’est un anticorps monoclonal qui a été construit pour bloquer l’action d’un facteur de croissance naturel nécessaire à l’angiogenèse, le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
Le blocage de ce facteur de croissance empêche que le VEGF, secrété par les cellules tumorales, n’entraîne le développement des cellules endothéliales (cellules bordant la lumière des vaisseaux sanguins).
Le Sutent™ (sunitinib)
En bloquant la tyrosine kinase du complexe Flk-1/KDR associée au récepteur du facteur de croissance vasculaire, ce futur médicament bloque les signaux commandants la croissance des vaisseaux nécessaires pour nourrir la tumeur. C'est un inhibiteur actif par voie intraveineuse.
Il fait l’objet d’études cliniques. Ce médicament est homologué pour le traitement de certain sarcomes digestifs (GIST) et pour le traitement du cancer du rein avancé.
Le Nexavar™ (sorafenib)
C’est un inhibiteur de la Raf-kinase qui se comporte comme un inhibiteur de l’angiogenèse. Il est actif par voie orale à la dose de 400 mg en deux prises par jour.
Au cours d’essais de phase 2, ce médicament s’est révélé actif (réponses thérapeutiques et survie sans progression) sur plusieurs types de sarcomes et est relativement bien toléré
Le cediranib
C'est un antagoniste sélectif de la voie du VEGF et de KIT, actif par voie orale.
Des résultats intéressant, à la dose de 45 mg/j ont été obtenus dans le traitement de sarcomes alvéolaires des parties molles (ASTS) qui sont caractérisé par une translocation spécifique X-17.
Le regorafenib
C'est un nouvel inhibiteur multikinase en cours de développement, actif par voie orale.
Les résultats de la Phase 2 sont prometteurs pour les sarcomes des tissus mous en dehors des adiposarcomes.
LE LARTRUVO™ (OLARATUMAB)
LES INHIBITEURS DE LA mTOR KINASE
LES BASES THÉORIQUES
Un petit retour en arrière
La rapamycine fut découverte en 1975 sur l’ile de Rapa Nui (ile de Pâques) , d’où son nom. Cette molécule fut initialement développée comme un antibiotique. Durant le développement clinique de la molécule, les scientifiques s’aperçurent de l’existence des propriétés antiprolifératives, en particulier vis-à-vis des lymphocytes. Après l’abandon du développement comme antibiotique, la rapamycine fut redéveloppée comme médicament immunosuppresseur pour la prévention des rejets des greffes rénales.
Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)
En 1991, la cible moléculaire de la rapamycine fut découverte et appelée mTOR (mammalian Target of Rapamycin).
La protéine mTOR est une sérine-thréonine kinase qui régule la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S et la croissance cellulaire en modifiant son statut énergétique. Elle contrôle la prolifération cellulaire et la croissance des cellules à travers deux voies de transduction intracellulaire : la protéine p70S6K et le 4E-BP1.
Les inhibiteurs de la mTOR kinase
Les inhibiteurs de la mTOR sont capables de bloquer cette activation et entraîner un effet antitumoral. Ils sont dérivés de la rapamycine ou sirolimus. Cette molécule, initialement essayée dans le traitement des mycoses a été par la suite développée comme immunostimulant pour prévenir le rejet de greffe.
LE TALTORVIC™ (DEFOROLIMUS)
C’est un inhibiteur de la voie mTOR
Il est actif par voie intraveineuse (12,5 mg IV sur 5 jours tous les 15 jours) et par voie orale.
Les résultats de la recherche clinique
Il a été évalué, en phase 3 (essai SUCCEED), sur 711 patients souffrant de liposarcome, léiomyosarcome, de tumeurs osseuses et d’autres variétés plus rares de sarcomes.
La tolérance est acceptable. Il ne fait pas chuter les cheveux. Les effets secondaires sont ceux de cette classe de médicaments : anémie, thrombopénie, hyperglycémie, mucite et rash cutané avec une incidence de grade 3 inférieure à 5 %.
Les bénéfices cliniques (réponses objectives et stabilisations de la maladie de plus de 4 mois) sont de 40 % contre 26 % pour le traitement standard (p=0.0001).
Le taux de non-progression à 6 mois est de 34 % contre 23% (p=0.0001).
La durée moyenne de survie est 21 mois contre 19 moi.
Son statut
Le dossier d'enregistrement aux États-Unis en vue d'une homologation n'a pas été jugé suffisant.
Le nouveau spectre thérapeutique
| Type de sarcome | Thérapie ciblée en cours d'évaluation |
|---|---|
| Dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand (dermatofibrosarcoma protuberans) | Imatinib |
| PEComa (tumeur périvasculaire) | Sirolimus |
| Synoviosarcome à cellules géantes | Imatinib |
| Tumeurs myofibroblastiques inflammatoires | Crizotinib |
| Tumeurs osseuses à cellules géantes | Denosumab |
| Angiosarcome | Inhibiteurs du VEGF |
| Sarcome alvéolaire des tissus mous | Cediranib, sunitinib |
| Tumeurs desmoïdes | Sorafenib, sunitinib, imatinib |
| Sarcome d'Ewing | Inhibiteurs du récepteur de l'IGF1 |
| Epithélioïde | Tazemetostat (inhibiteur EZH2) |
Mise à jour
19 décembre 2019