Le cas des cancers du côlon

Le cancer du côlon sans polypes (HNPCC = Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)

LE SYNDROME DE LYNCH

C'est une affection génétique, appelée aussi syndrome HNPCC (
Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer ) ou cancer colorectal héréditaire sans polypes). Le diagnostic se pose dans les circonstances suivantes :

  • L'existence d'un cancer colorectal ou du spectre étroit chez un sujet jeune, surtout de moins de 40 ans
  • En présence d'une agrégation de cancers colorectaux ou de cancers épidémiologiquement liés dans une même famille
  • En cas de cancers colorectaux (ou épidémiologiquement liés) multiples (synchrones ou métachrones) chez un même malade

 

LES ANOMALIES GÉNÉTIQUES

Le syndrome de Lynch est du à des altérations de gènes impliqués dans la réparation des mésappariements de bases de l’ADN. L’inactivation de ce système entraîne l’apparition d’une instabilité génétique qui favorise l’accumulation progressive de mutations.
L’instabilité génétique observée dans ce syndrome prédispose aux cancers du colon et à d’autres cancers (endomètre, voies biliaires, estomac) à un âge précoce.

Les cancers dits du spectre HNPCC

 

Spectre étroitSpectre élargi
  • Cancer colorectal
  • Cancer de l'endomètre
  • Cancer de l'intestin grêle
  • Cancer des voies urinaires excrétrices (urothélial).
  • Cancers du spectre étroit, avec en plus
  • Cancer de l'ovaire
  • Cancer de l'estomac
  • Cancers des voies biliaires
  • Glioblastome
  • Tumeurs cutanées (adénomes et carcinomes sébacés, kérato-acanthomes)
  • Cancer du pancréas (suspicion d'appartenance au syndrome).

 


Le syndrome de Lynch

GLOBALEMENT

Le syndrome de Lynch a été décrit pour la première fois en 1895 devant l’étude d’une famille présentant de nombreux cas de cancers des spectres digestif et gynécologique sans identification du syndrome sous-jacent.
Il été clairement défini et identifié dans les années 1960.
L’étude des familles de malades a permis l’identification de mutations des gènes MSH2 puis MLH1. COMMENT ?

DIAGNOSTIC

Il se fait soit par phénotypage de la tumeur après son ablation chirurgicale ou sur une biopsie et/ou sur une prise de sang.

CE QUE L'ON RECHERCHE...

La définition moléculaire repose sur la présence d'une mutation germinale d’un des gènes du système MMR, MLH1 , MSH2 , MSH6 et PMS2

Le phénotypage de la tumeur comprend la recherche de gènes suivants :

  • MSS : Stabilité des microsatellites (anciennement RER - : replication error -)
  • MSI : Instabilité des microsatellites (anciennement RER + : replication error +), MLH1 , MSH2 , MSH6 

Dans le sang, on recherche de mutations des gènes MLH1 , MSH2 et des grands réarrangements.

Stratégie diagnostique du syndrome de Lynch

CritèresCaractéristiques
Amsterdam II     3 cas familiaux de cancers du spectre (côlon, rectum, endomètre, ovaire, grêle, uretère ou cavités excrétrices rénales)
1 parent au 1er degré des 2 autres
2 générations successives atteintes
1 cas avant 50 ans
PAF exclue
Amsterdam élargis   2 cas familiaux de cancers du spectre
2 générations atteintes
1 cas avant 50 ans
Bethesda     CCR diagnostiqué avant 50 ans
Présence de cancer colorectal synchrone ou métachrone ou d’une tumeur associée au syndrome de Lynch, indépendamment de l’âge
2 cancers du spectre chez 2 apparentés au 1er degré dont 1 cas avant 50 ans
patient avec cancer colorectal avec au moins 2 cancers du spectre large chez 2 apparentés au 1er ou 2nd degré
CCR MSI diagnostiqué avant 60 ans

CCR : cancer colorectal ; MSI : microsatellite instable ; PAF : polypose adénomateuse familiale.

Le syndrome de Lynch, en pratique...

LA SURVEILLANCE

Qui ?

Elle s'applique au cas index et apparentés, c'est-à-dire :

  • Aux personnes porteuses d'une mutation constitutionnelle d'un gène MMR (mismatch repair)
  • Aux sujets en attente d'un résultat de recherche d'une mutation constitutionnelle
  • À celles ayant refusé soit la consultation d'oncogénétique, soit la proposition de diagnostic moléculaire.  

Comment ?

Elle comprend les examens suivants :

  • Une coloscopie avec coloration au moins tous les 2 ans, après chaque coloscopie normale, dès l'âge de 20 ans. La découverte d'un adénome > 1cm, à contingent villeux ou en dysplasie de haut grade doit faire discuter une intervention
  • Un examen gynécologique annuel à partir de l'âge de 30 ans, avec échographie pelvienne avec mesure de l'épaisseur endométriale ou hystéroscopie, de préférence souple.  


LE TRAITEMENT

La chimioprophylaxie pour le cancer de l'endomètre

La contraception orale estroprogestative est associée à une diminution démontrée du risque de cancer de l’endomètre et  il est vraisemblable qu’une telle réduction s’applique également aux femmes atteintes d'un syndrome de Lynch.

L’intérêt du stérilet au lévonorgestrel à titre de chimioprévention chez les femmes atteintes d’un syndrome de Lynch a également été évoqué.

La chimioprévention par l'aspirine administrée à la dose quotidienne de 600 mg chez les sujets atteints d’un syndrome de Lynch a fait l'objet de nombreuses études. A ce jour, il n’existe pas de consensus sur l’indication d’une chimioprévention par aspirine.

Une chirurgie prophylactique sans cancer


Dans ce cas, les spécialistes ne recommandent pas une colectomie totale préventive. En revanche, ils peuvent discuter l'opportunité d'une hystérectomie et annexectomie bilatérale, en particulier après la ménopause


Une chirurgie prophylactique en cas de cancer existant
 

Dans ce cas une colectomie totale vous sera, souvent proposée. 

Vis à vis des apparentés
 

L'équipe soignante recommandera de proposer une consultation d'oncogénétique et de prévoir des test de diagnostic prédictif.

Une association pour vous aider : Association HNPCC Lynch
 
56 Avenue Bosquet  75007 Paris
contact : contact@hnpcc-lynch.com

LA POLYPOSE ADENOMATEUSE FAMILIALE (PAF)

LE CONTEXTE

Le terme de polypose adénomateuse regroupe en fait deux types de maladies distinctes :

  • La polypose familiale ( Familial Adenomatous Polyposis - FAP) liée à une mutation du gène APC qui peut se présenter sous deux formes, la forme classique et la forme atténuée.
  • La  polypose associée à MYH ou MAP ( MYH Associated Polyposis )

 

LA SURVEILLANCE

Ces propositions générales ne dispensent pas du suivi de l'oncogénéticien, qui est indispensable.

Pour le malade

La surveillance du tube digestif bas s'intéresse tout particulièrement à :

  • L'anastomose iléo-rectale après colectomie totale :
    • Surveillance annuelle du rectum restant en débutant 6 mois après la chirurgie. La coloration de la totalité du rectum à l'indigo-carmin est recommandée, de même que la pratique systématique de biopsies (au moins 10)
    • En cas de nombreux polypes (>30) et/ou polypes > 1 cm et/ou de dysplasie de haut grade, la surveillance est rapprochée à 6 mois, et une proctectomie pourra être proposée.
  • Anastomose iléo-anale
    • Surveillance à 6 mois, à 1 an puis tous les ans en l'absence de sténose ou de muqueuse rectale résiduelle.

 

La surveillance du tube digestif haut prend en compte :

  • L'estomac : pas de surveillance particulière pour les polyposes glandulokystiques mais surveillance de l'antre et biopsies des lésions suspectes
  • Le duodénum et jéjunum proximal : tous les 2 ans à partir de l'âge de 20-25 ans, grâce à un endoscope long à vision axiale et un endoscope à vision latérale; on recommande un examen sous anesthésie générale avec coloration à l'indigo-carmin. En cas de polypose sévère, la surveillance peut être rapprochée à 1 an et à 6 mois en cas de dysplasie de haut grade.

 

La surveillance familiale  

  • Si une mutation du gène APC est identifiée :
    • La mutation est présente chez apparenté, une rectosigmoïdoscopie annuelle à partir de l'âge de 10-12 ans et une surveillance du tube digestif haut (voir plus haut)
    • La mutation est absente, un dépistage identique à celui de la population générale
  • Si aucune mutation n'est identifiée, une surveillance (tube digestif haut et bas) de tous les apparentés

Mise à jour

3 août 2019