Les lymphomes cutanés

Généralement, des lymphomes de phénotype T

QUELLES MALADIES ?

Ce sont des proliférations monoclonales, de lymphocytes malins T,  de phénotype CD4+, dans la grande majorité des cas.  ou parfois de cellules NK prolifère.
La majorité d'entre eux se développent dans l’épiderme, d'où le qualificatif "d'épidermotropes".
Les lymphomes T cutanés sont répartis en deux entités principales :

• Le mycosis fongoïde
• Le syndrome de Sézary* qui correspond à la forme leucémique des lymphomes T cutanés

QUELQUES CHIFFRES

Les lymphomes cutanés sont des pathologies rares. En France, en 2018, près de 1000 cas ont été recensés dont 65 % chez l'homme.
Les taux d’incidence pour 100000 presones-année sont de 0,9 chez l’homme et de 0,5 0,5 chez la femme. Ce taux est stable.
Le rapport hommes/femmes est égal à 1,8.
L’âge médian au diagnostic est de 65 ans.

LES FACTEURS DE RISQUE

Les facteurs de risque identifiés pour les lymphome périphériques T sont :

• La maladie cœliaque
• Des maladies dermatologiques : eczéma,  psoriasis
• Le tabagisme
• L'obésité

Des facteurs environnementaux ont également été retrouvés comme facteurs de risque avec des expositions
professionnelles dans certains métiers tels que les agriculteurs, les peintres ou encore les charpentiers.

(* Albert Sézary 1880-1956  dermatologue français qui décrivit, en 1938, le syndrome qui porte son nom)

LE MYCOSIS FONGOÏDE

DE QUOI S'AGIT-IL ?

C'est un lymphome cutané (épidermotrope) de bas grade et d'évolution lente avec, au stade de début, une médiane de survie de plus de 25 ans, voire une survie identique à celle de la population normale pour les stades les plus précoces.
Il touche plutôt les hommes (2 à 3 hommes pour un femme) après 50 ans .
Les lymphocytes tumoraux ont un phénotype de lymphocytes T bien différenciés : CD3+,CD4+, CD8–, CD30–.

COMMENT SE PRÉSENTE LA MALADIE ?

Au début...

Les manifestations cutanées sont le plus souvent isolées souvent associées à des démangeaisons (prurit).
Il s'agit de lésions de la peau ressemblant à de l'eczéma, de plusieurs centimètres, érythémato-squameuses, prédominant aux seins, au tronc et à la racine des membres, notamment, aux fesses.
La fixité, la délimitation nette et l’aspect de la plaque ainsi que le prurit et la résistance au traitement habituels sont évocateurs de la maladie.
Ultérieurement, ces lésions s’épaississent pour former des plaques figurées prurigineuses.

Au fil des ans...

L’évolution est très lente (années ou décennies). Le nombre de lésions augmente, pouvant aller jusqu'à recouvrir la totalité de la surface cutanée.
L’évolution peut alors se faire vers une érythrodermie ; plus fréquemment, des tumeurs cutanées apparaissent.

SON TRAITEMENT

Le choix est fonction du stade d’extension et du type de lésion.

Pour les formes avec atteinte cutanée exclusive

Pour ces formes ainsi que celles qui comportent des lésions non infiltrées ou des plaques infiltrées, le traitement en première intention est soit la Caryolysine™ soit la PUVA-thérapie.
En cas de réponse incomplète, on peut associer le bexarotène (Soriatane™) à la dose de 0,5 mg/kg/j ou, de l’interféron-alpha (IFN-α) à la dose de 3 millions d’unités trois fois par semaine.

Aux stades plus avancés de la maladie

La radiothérapie ou l’IFN-α associé ou non à la PUVA-thérapie ou aux rétinoïdes sont indiqués. La PUVA-thérapie est un traitement consistant en l'irradiation du corps par des rayons ultraviolets A (UVA) après la prise d'un médicament photosensibilisant.

En cas d’échec...

Une monothérapie par méthotrexate ou, secondairement une polychimiothérapie sont proposées. Dans ce dernier cas, elles comprennent, le plus souvent, les anthracyclines (adriamycine), le cyclophosphamide (Endoxan™), la vincristine (Oncovin™) ou la vinblastine (Velbé™) associés à la prednisone.

Le pralatrexate (Folotyn™)

C'est un médicament antifolate proche du methotrexate ou du permetrexed.
Cette molécule est active par voie IV et qui nécessite une supplémentation en acide folique et vitamine B12 pour diminuer le risque de mucite.
Ce médicament est homologué seulement aux USA et pour le traitement des lymphomes T périphériques (PTCL) réfractaires autres traitements.

PRONOSTIC

Le pronostic du mycosis fongoïde est favorable dans la majorité des cas.

LE SYNDROME DE SÉZARY

DIAGNOSTIC

Généralités

C'est une maladie très rare.
Elle se présente, sous une forme plus généralisée d'atteinte de la peau avec un prurit important qui devient rouge et qui pèle (érythrodermie exfoliative).
L'examen clinique met souvent en évidence des adénopathies, une hyperkératose palmo-plantaire avec anomalies unguéales (onychodystrophie), une alopécie diffuse et des ectropions des paupières.

Les cellules tumorales

Les cellules de Sézary, infiltrent l'épiderme et souvent le sang. Elles sont détectées dans la peau par la biopsie cutanée et les ganglions. Les caractéristiques de l’immuno-marquage sont identiques à celles du mycosis fongoïde.

Le bilan initial

Il comporte, outre la biopsie cutanée, les examens suivants :

• Une numération et formule sanguine (NFS), avec recherche et numération des cellules de Sézary
• Le dosage des LDH pour évaluer la masse tumorale
• Un adénogramme en cas d’adénopathie superficielle
• Un scanner (TDM) thoraco-abdominal en cas d’atteinte ganglionnaire superficielle

PRISE EN CHARGE 
 
Le traitement de première intention fait appel soit à l’interféron gamma, soit à la photophérèse, soit encore à une chimiothérapie par le méthotrexate à la dose de 0,3 mg/kg/semaine.
En cas d’échec, on peut avoir recours à une association chlorambucil et d'un corticoïde (prédnisolone).
La romidepsine (Istodax™) est un inhibiteur d’histones désacétylases  est indiquée pour le traitement des lymphomes T cutanés épidermotropes, en échec d’au moins une ligne de traitement systémique.
Les formes agressives avec envahissement ganglionnaire ou viscéral nécessitent le recours une polychimiothérapie.

PRONOSTIC

C'est une maladie très rare qui, non traitée, est de pronostic réservé. Le pronostic vital est plus défavorable que celui du mycosis fongoïde.

Les autres lymphomes T cutanés

LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS CD30+

Globalement

Ils sont représentés par les MF CD30+, la papulose lymphomatoïde ainsi que le lymphome primitif T cutané anaplasique CD30+.
Ces syndromes lymphoprolifératifs CD30+ sont généralement de bon pronostic et souvent régressent spontanément.
Une simple surveillance est souvent recommandée.
Pour les lésions non régressives, lorsqu'elles sont uniques ou localisée, une exérèse et/ou radiothérapie sont des options utiles. En cas de lésions multifocales, un traitement à base d'interféron alpha, de méthotrexate ou de bexarotène est recommandé.

La papulose lymphomatoïde

Sa présentation clinique

Elle constitue une entité clinique particulière.
Elle se présente en général chez la femme d’âge moyen par l’apparition de lésions papulo-nodulaires du tronc et de la partie proximale des membres qui évoluent en quelques semaines vers la nécrose suivie d’une cicatrice atrophique résiduelle. Différentes poussées peuvent se chevaucher avec, ainsi, la présence simultanée de lésions à différents stades cliniques.
Elle peut s’associer à d’autres formes de lymphomes cutanés ou systémiques.

Son traitement

Au début, c'est l'abstention thérapeutique. En cas de lésions multiples et invalidantes, on peut vous proposer : une PUVAthérapie, un traitement par la chlorméthine ; si échec ou allergie, par la carmustine, le méthotrexate ou l'interféron alpha.

LES AUTRES ENTITÉS

Il n’y a pas de traitement bien codifié pour les entités suivantes mais certaines orientations peuvent être proposées :

• Pour la leucémie/lymphome à cellules T de l’adulte : polychimiothérapie si forme disséminée, aiguë
• Pour le lymphome T sous-cutané (α/β) : corticoïdes ± méthotrexate
• Pour le lymphome T/NK extranodal, de type nasal : polychimiothérapie

Les nouveautés dans le traitement

Une nouvelle formulation : le Ledaga™ (chlorméthine)

C'est un gel dosé à 160 microgrammes/g, gel  qui est indiqué dans le traitement des lymphomes T cutanés de type mycosis fongoïde (LTC-MF), sans association d'un autre médicament topique

Les anticorps monoclonaux

Le Poteligeo™ (mogamulizumab)
C'est, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur 4 aux chimiokines CC (CCR4), pour le traitement du mycosis fongoïde ou du syndrome de Sézary ayant déjà reçu au moins un traitement systémique. Il est actif en perfusion intraveineuse.

Les autres cibles

L'alemtuzumab
C'est un anti-CD52  qui est principalement utilisé dans le traitement du syndrome de Sézary. La posologie varie de 10 à 30 mg trois fois par semaine.

Brentuximab vedotin
C'est un anticorps anti-CD30 chimérique couplé à la monométhyl auristatine E (MMAE), un agent cytotoxique anti-tubuline
Il s'utilise en perfusions intraveieuses tous les 21 jours

Le lacutamab
C'est un anticorps monoclonal anti-CD158k mAb en cours de développement.

Les options thérapeutiques en fonction du stade

Important - le centre de référence

Réseau GFELC (Groupe Français d'Etude des Lymphomes Cutanés)
Centre de Référence National pour les Lymphomes Cutanés
Centre expert national: Service de dermatologie, Hôpital St Louis AP-HP, Paris Pr Martine Bagot
38 centres experts régionaux dont 3 belges et 2 suisses.
Site internet: https://www.gfelc.org

Mise à jour

25 avril 2020