Les lymphomes B diffus à grandes cellules

Le début du traitement

L'ETAPE PRÉALABLE

Chez un homme jeune, avant tout traitement, une cryoconservation de sperme sera proposée systématiquement en raison du risque ultérieur de stérilité.
Chez tous les malades un bilan de faisabilité du traitement intensif sera entrepris et comprendra une évaluation de la fonctions rénale et cardiaque. De plus, une recherche d'infections, en particulier dentaires, sera faite systématiquement.

LE CONTEXTE

Dans la majorité des cas, les traitements sont réalisés en ambulatoire.
Dès le premier cycle, des mesures prophylactiques seront mises en place pour limiter les ré-hospitalisations. Il s’agit de :

  • L’administration de facteurs de croissance GCSF pour limiter la durée de neutropénie fébrile,
  • La prévention des réactivations virales type herpès avec un traitement préventif d'aciclovir,
  • La prévention des infections opportunistes, dont le Pneumocysti s, avec le cotrimoxazole deux fois/semaine et éventuellement, une antibiothérapie à large spectre en cas de neutropénie grade 4 documentée.

 

LA PRE-PHASE

Dans les cas de forte masse tumorale et principalement chez les sujets âgés, il est souvent proposé une "pré-phase" de quelques jours comprenant de la prednisone (100 mg/j), associée ou non à de la vincristine (1 mg).
Une prévention systématique des risques de syndrome de lyse tumorale doit être envisagée avec de l’allopurinol et une bonne hydratation.

Le traitement doit être institué rapidement et ne doit pas être différé...

L'IMMUNO-CHIMIOTHÉRAPIE, LE STANDARD ACTUEL...

 Le traitement de première ligne 


Il comporte 6 à 8 cycles de R-CHOP14 ou 21 (Rituximab + CHOP [Cyclophosphamide, doxorubicine (antérieurement appelée Hydroxydaunorubicine), vincristine (Oncovin™) et Prédnisone] tous le 14 ou 21 jours ou de R-CHOEP (R-CHOP et Etoposide).
Ce schéma peut être adapté en fonction du score IPI, du patient et de son état général

Le R-ACVBP [doxorubicine (ADRIBLASTINE), cyclophosphamide, vindésine, bléomycine, prednisone] est la chimiothérapie de référence du GELA (Groupe d'étude des lymphomes de l'adulte) dans les lymphomes agressifs chez les sujets jeunes.

Récemment, l'association R-CHOP + bortezomib (Velcade™) s'est révélée être plus active chez un sous-groupe de patients appelé ABC subset ( Activated B Cell ) que le traitement habituel, R-CHOP.

La tendance actuelle du traitement est une augmentation de la dose intensité.

La prophylaxie des rechutes neuro-méningées

Elle est une option pour les patients en rémission complète ayant présenté initialement des localisations spécifiques à haut risque (sinus, palais, masse paravertébrale et moelle osseuse), mais aussi chez ceux dont le score IPI est élevé.

Le traitement de consolidation

Une chimiothérapie à haute dose
Elle utilise, en général, le protocole BEAM [carmustine (BICNU),Eétoposide, cytosine-Arabinosine et Melphalan] suivie d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est une option. Ce traitement doit être discuté selon l'âge et la gravité du lymphome et permet d'espérer une guérison dans plus de la moitié des cas.

Chez les patients éligibles à un traitement intensif
L'alternative est une irradiation de l'ensemble du corps et d'une chimiothérapie à très forte dose, souvent à base de cyclophosphamide et d'étoposide), ou, enfin, l'association du BEAM à une radio-immunothérapie par l'ibritumomab tiuxétan administrée 1 semaine avant.

Les traitements de de seconde ligne

Vous êtes éligibles à un traitement intensif
Les protocoles le plus souvent proposés sont le R-DHAP (rituximab, cisplatine, cytosine-arabinosine, dexaméthasone) ou le R-ICE (rituximab, ifosfamide, carboplatine, étoposide).

Vous n'êtes pas éligibles à un traitement intensif
Dans ce cas, on vous proposera un protocole R-GEMOX (rituximab, gemcitabine, oxaliplatine), associé ou non à une radiothérapie des champs ganglionnaires concernés. La réponse au traitement est évaluée après 3 ou 4 cycles de traitement et au terme de tout traitement.

LES AUTRES MOYENS THÉRAPEUTIQUES


La chirurgie

Pour établir le diagnostic, elle est indispensable. En revanche, l a chirurgie d’exérèse de l’aire ganglionnaire où s’est développée la maladie, ou de l’organe qui est envahi, quel que soit son site, ne permet pas de guérir le lymphome, les récidives locales ou à distance étant fréquentes.

La radiothérapie

La radiothérapie a été utilisée dans le traitement des formes strictement localisées de la maladie (stades I et II d’Ann Arbor) en l’absence de facteurs de mauvais pronostic associés (état général satisfaisant, taux sérique de la LDH normal). Des doses totales de 35 ou 40 Gy, permettent de traiter localement la maladie mais le risque de rechute à distance est très important. Elle doit donc, y compris dans ces formes localisées de bon pronostic, toujours être associée à une polychimiothérapie, qui va généralement la précéder dans le temps.

Lymphome B à grandes cellules - index pronostique

  • L'âge  < 60 ans versus > 60 ans
  • Le stade  I/II versus III/IV
  • L'état général ECOG 0-2 versus > 2
  • L'élévation du taux sanguin de LDH, reflétant la masse tumorale
  • Pour les patients de plus de 60 ans, le nombre de ganglions atteints, 0-2 versus >2  

Les traitements aux stades localisés (I & II)

En l'absence de facteurs péjoratifs

Le traitement standard associe 3 cycles de chimiothérapie R-CHOP (Rituximab + Cyclophosphamide, Adriblastine™, Oncovin™, Prédnisone), une irradiation locorégionale centrée sur le ou les ganglions.

En présence de plusieurs facteurs de mauvais pronostic

La maladie est traitée de la même manière que les stades avancés.

La prophylaxie des rechutes neuroméningées

Elle pourra être proposée dans le cas de localisations spécifiques à haut risque de la maladie mais également chez les patients ayant un score IPI élevé.
Elle comporte une injection intrathécale (injection par ponction lombaire) de méthotrexate lors des 4 premiers cycles de chimiothérapie.

LE TRAITEMENT AUX STADES AVANCÉS

Un traitement par le rituximab (MabThéra™) est souvent proposé. Comme pour les lymphomes de bas grade, deux situations sont à envisager en fonction de l’âge. 

Vous avez moins de 60 ans

Formes de faible ou de risque intermédiaire (0-1 facteurs IPI) 
Deux options sont proposées :

  • ACVBP suivie d’une consolidation séquentielle
  • Rituximab + CHOP (6 ou 8 cycles).

 

L’irradiation des masses initiales ou résiduelles est discutée.

Les formes à haut risque (2 à 3 facteurs IPI)

Trois options sont habituellement proposées

  • Une intensification des chimiothérapies de type  R-ACVBP (3 ou 4 cycles) avec consolidation, CEEP ou CHOEP
  • Une association de rituximab-CHOP en 6 à 8 cures.
  • Une intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches en traitement de consolidation après ces chimiothérapies

S’il existe plus d’un facteur pronostique, une consolidation avec un protocole méthotrexate + étoposide + aracytine + interféron, sera réalisée.

Vous avez plus de 60 ans

Le protocole de référence est alors de 8 cycles de R-CHOP .
Pour les malades ayant une forme localisée, 6 cycles de R-CHOP sont suffisants.

Vous avez plus de 80 ans

L'utilisation du rituximab, sous réserve d’une pré-phase par corticoïde et vincristine et d’une diminution des doses de chimiothérapie (R-miniCHOP) est utilisable.

Traitement des rechutes

CE QU'IL FAUT SAVOIR...

Le risque de rechute est important durant les deux premières années. Il est fonction des facteurs pronostiques et varie entre 10 et 40 %.
Un lymphome traité de haut grade en rechute peut encore guérir et les récidives de la maladie sont elles-mêmes curables. Il est basé sur l'utilisation d'association de médicaments non utilisés en première ligne comme l'ifosfamide, l'étoposide, la mitoxantrone ou la cytarabine à haute dose,... 

LES OPTIONS

Vous avez moins de 60 ans 

L’objectif est d’obtenir une nouvelle rémission. Celle-ci est obtenue plus de 50 % des cas, grâce à une chimiothérapie alternative. 

  •   DHAP : cisplatine à J1 + cytarabine à J1 et J2 + dexaméthasone de J1 à J5)
  •   IVAM : Ifosfamide (Holoxan™) de J1 à J5 + Vépeside™ de J1 à J3 + Aracytine™ de J1 à J3 + Méthotrexate à J5 et acide folinique de J6 à J9.

 

Ce protocole est administré en 4 cycles. Un recueil de cellules souches périphériques est effectué à l’issue du 3ème et/ou 4ème cycle. Les malades répondeurs font l’objet d’une intensification du traitement suivie d’autogreffe.

Vous avez plus de 60 ans 

Le traitement standard de chimiothérapie est 8 cycles de CHOP.
Dans les formes de lymphomes avec plusieurs critères de pronostic, l'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques purgées peut être proposée comme traitement de première ligne.
Vous pouvez aussi, à ce stade, participer à un essai thérapeutique.

Les cas particuliers

CHEZ UN SUJET ÂGÉ

Si vous avez plus de 75 ans, la toxicité immédiate des médicaments et les risques de complications intercurrentes justifient des précautions.

  • Les stades localisés sont traités par une chimiothérapie brève de type R-CHOP ou R-miniCHOP suivie d’une irradiation des territoires initiaux.
  • Les stades disséminés sont traités par chimiothérapie exclusive
  • Un traitement de maintenance par le lénalidomide pendant deux ans est une nouvelle option possible.

 

EN CAS D’IMMUNO-DÉPRESSION

La fréquence des lymphomes se développant chez des sujets recevant un traitement immunosuppresseur, après transplantation d’organes par exemple, ou après infection par le HIV (SIDA) est en augmentation.
Le traitement de ces patients est plus difficile, en raison de l’agressivité des lymphomes et de la mauvaise tolérance des protocoles de polychimiothérapie du fait de l’immunosuppression.

AU COURS DE LA GROSSESSE

Le risque fœtal lié aux traitements conduit à différer le traitement au-delà du premier trimestre, excepté pour les patientes ayant une maladie symptomatique, disséminée ou une atteinte médiastinale volumineuse.
L’interruption volontaire de grossesse est envisageable avant 20 semaines, en présence de critères de gravité ou en présence d’une rechute d’une maladie antérieurement traitée.
Les options de traitement comportent une irradiation sus-diaphragmatique localisée avec protection utérine et monitorage de la dose délivrée au fœtus, une chimiothérapie par vinblastine ou ABVD. En cas d’atteinte cervicale ou axillaire isolée, une irradiation adaptée peut précéder le traitement plus complet après l’accouchement.
Au cours du deuxième et du troisième trimestre, les indications d’un traitement adapté ne doivent pas être différées, et la prise en charge par l’équipe obstétricale permet d’organiser l’accouchement dans les conditions optimales.

Stratégies thérapeutiques habituelles

 Faible masse tumoraleMasse tumorale importante
Surveillance NON NON
Chimiothérapie OUI OUI
Immunothérapie  OUI OUI
Radiothérapie OUI (sur les sites touchés) Option
Greffe de moelle NON Option

Le suivi post-thérapeutique

Le suivi est principalement clinique.

Si la rémission complète est obtenue, les examens radiologiques sont inutiles en l’absence de symptôme.

Un scanner est souvent pratiqué 6 mois ou un an après la fin du traitement pour s'assurer de la qualité de la rémission.

Dans le cas où une anomalie clinique ou radiologique apparaîtrait, une nouvelle biopsie sera réalisée pour confirmer la rechute qui peut être d’un autre type histologique, surtout dans les rechutes tardives, où il n’est pas rare d’avoir un lymphome folliculaire après un lymphome diffus à grandes cellules...

Mise à jour

15 décembre 2018