Les inhibiteurs ALK et ROS1

ALK et ROS1

LE GENE ALK

C'est un gène normalement présent dans les cellules. 
Dans certains cancers du poumon non à petites cellules, ce gène peut être anormal. L’altération la plus fréquente est une translocation (ou réarrangement). En pratique, un fragment du chromosome « tourne sur lui-même » et met ainsi bout à bout deux gènes qui ne sont normalement pas côte à côte. Elle correspond à une fusion aberrante entre le gène ALK et un autre gène, EML4 (Echinoderm Microtubule Associated Protein Like 4). On parle alors de translocation EML4-ALK et de cancer du poumon ALK-positif.n Cette translocation produit une protéine défectueuse qui est responsable de la transformation maligne de la cellule.

LA VOIE DE SIGNALISATION INTRACELLULAIRE ALK

Elle joue un rôle majeur dans les voies de prolifération cellulaire, de différenciation et d'action anti-apoptosique (s'opposant à la mort cellulaire programmée).
La protéine ALK fait partie de la famille des récepteurs de l'insuline. Son expression est normalement restreinte aux cellules du système nerveux central. En présence de son ligand, le récepteur transmet un signal de prolifération et de différenciation cellulaire. En son absence, il transmet un signal de mort cellulaire par apoptose.

AU SEIN DES CELLULES TUMORALES

Une translocation...

C'est une mutation génétique caractérisée par l'échange réciproque de matériel chromosomique entre des chromosomes non homologues, c'est-à-dire n'appartenant pas à la même paire.

Le gène de fusion EML4-ALK (EML4 = Echinoderm Microtubule-Like protein 4 ; ALK = Anaplastic Lymphoma Kinase )

Le gène de fusion EML4-ALK a été identifié et décrit la première fois dans certains cancers du poumon par une équipe japonaise en 2007. Il joue un rôle d'oncogène majeur dans certains cancers du poumon présentant cette translocation qui résulte d’une inversion au niveau du bras court du chromosome 2 aboutissant à l’expression d’une activité tyrosine kinase chimérique. Le gène muté est à l'origine de la production de la protéine chimérique EML4-ALK.
La protéine chimérique ALK-EML4 qui résulte de ce réarrangement possède l'activité tyrosine kinase de la protéine ALK et la régulation transcriptionnelle est, en revanche, sous la dépendance de la portion du gène EML4 insérée.
Cette protéine chimérique induit une activation constitutive de la tyrosine kinase d'ALK, à l'origine de la prolifération cellulaire et de la résistance à l'apoptose.

La conséquence : une "addiction oncogénique" 

Le réarrangement EML4-ALK rend la tumeur dépendante de cette mutation pour sa survie. C'est ce que l'on désigne par le terme "d'addiction oncogénique".
Le blocage de cette activité permet ainsi de traiter très efficacement ce type de cancer du poumon. De ce fait, la recherche sur la tumeur du réarrangement EML4-ALK , en plus des mutations d’ EGFR et du facteur Kras , est devenue importante car elle détermine la stratégie thérapeutique.

LES CARACTÉRISTIQUES DE CE TYPE DE CANCER

Cette translocation impliquant le gène ALK est présente, selon les études dans 3 à 13 % des cancers du poumon (on parle de réarrangement ALK). 
La plupart des patients porteurs de ce réarrangement sont plus jeunes que les autres patients atteints de cancer du poumon, et sont de petits (< 10 paquets-année) fumeurs ou des non-fumeurs.

Sa mise en évidence

Par le test IHC (pour immunohistochimie). Elle permet de visualiser et de localiser directement la protéine ALK dans les cellules tumorales par microscopie. Un niveau de détection élevée et une localisation dans la cellule aberrante permettent de mettre en évidence une translocation ALK. Cette technique est simple, rapide et peu coûteuse.
Par le test de FISH (hybridation in situ en fluorescence) permet par observation au microscope d’identifier et de compter les cellules cancéreuses porteuses de la translocation ALK. Cette technique nécessite un temps de préparation et d’analyse plus long que le test IHC.

ROS

Le gène ROS

Il fabrique une protéine responsable des signaux dans les cellules et leur processus de croissance.  C'est une tyrosine-protéine kinase et qui se comporte comme un proto-oncogène.

ROS1

C'est une protéine transmembranaire à activité tyrosine kinase dont la fonction est probablement celle d'un récepteur de facteur de croissance ou de différenciation cellulaire. Cette enzyme tyrosine kinase "orpheline" appartient à la famille des récepteurs de l'insuline.
ROS1 phosphoryle une large gamme de substrats, y compris STAT3, VAV3, PTPN11, AKT1, MAPK1, MAPK1, MAPK3 et IRS1, entraînant l'activation des voies de signalisation impliquées dans la croissance cellulaire, la différenciation, la prolifération et la survie.
Elle est fortement exprimée dans certains tissus, en particulier pulmonaires et du cerveau, notamment dans les gliomblastomes primaires.

Les réarrangements du proto-oncogène ROS1

Ils ont d'abord été détectés dans le glioblastome et le cholangiocarcinome. Les partenaires de fusion de ROS1 sont CD74, SLC34A2 et SDC4. Cette fusion entraîne une transformation du proto-oncogène en oncogène. Cette transformation a été très étudiée dans la pathologie du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) en dépit du fait que le ROS1 soit virtuellement indétectable dans les poumons normaux
Des réarrangements du ROS1 sont retrouvés dans moins de 5 % des CPNPC. Un cancer du poumon non à petites cellules qui présente une mutation dans ce gène est dit ROS1 positif (ROS1+).

Les inhibiteurs ALK de première génétration

CRIZOTINIB (XALKORI™)

Ce médicament, actif par voie orale, est un inhibiteur de la tyrosine kinase de ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), conséquence de la mutation du gène ALK ainsi que de ceux du MET et du ROS .
Les résultats des études cliniques chez les malades présentant cette anomalie et ayant déjà reçu au moins trois lignes de traitement auparavant, ont monté des taux de réponse de plus de 50 % ; celles-ci étant "durables" jusqu’à 15 mois. De plus, la probabilité d’être sans progression à six mois est de 72%.

Ce médicament est homologué pour le traitement des cancers du poumon avancé non à petites cellules ALK-positif ayant reçu au moins un traitement antérieur.
Une recherche de la translocation ALK est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par ce médicament. Il faut savoir que les patients dont la tumeur présente la protéine mutée EML4-ALK ne tirent aucun bénéfice des traitements par les inhibiteurs de l’EGFR, Iressa™ ou Tarceva™ (mutations mutuellement exclusives). Récemment son homologation a été étendu aux cancers du poumon ROS-1+.
La dose initiale est de 500 mg par jour en deux prises qui peut, si nécessaire adaptée par la suite.
Le crizotinib est raisonnablement toléré en dehors de nausées, de diarrhées, de vomissements et de troubles visuels. Ceux-ci se traduisent par un changement lors de l’accommodation entre la lumière et l’obscurité mais sans anomalie à l’examen ophtalmologique. De ce fait, des précautions sont à prendre pour la conduite automobile ou de machines en situation de faible luminosité (tunnel, conduite nocturne). 
Des perturbations des fonctions hépatiques sont possibles.

Les médicaments de nouvelle génération

Les iALK de deuxième génération

Les iALK de deuxième génération, l’alectinib et le brigatinib, ont été développés pour traiter les différents modes de résistance au crizotinib.
Il s’agit d’inhibiteurs plus puissants et plus spécifiques de l’activité tyrosine kinase d’ALK, actifs sur le spectre des mutations de résistance au crizotinib mais également dans un moindre degré sur les mutations de résistance aux iALK de deuxième génération et certaines voies bypass et enfin plus efficaces sur les métastases du système.

CERITINIB (ZYKADIA™)

C'est un inhibiteur de seconde génération. Son mode d'action est similaire de celui du crizotinib mais passerait mieux la barrière hémato-méningée (diffusion dans le cerveau). Cette molécule,  de seconde génération, administrée par voie orale, demeure active en cas de résistance au crizotinib.
Ce médicament a été approuvé pour le traitement de deuxième intention des cancers du poumon non à petites cellules présentant un réarrangement, en cas de résistance au crizotinib. En France, le ceritinib est homologué pour le traitement du CBNPC avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK) positif chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib.
La dose quotidienne est de 750 mg en prise unique, soit 5 gélules à 150 mg, en dehors des repas.
Les effets indésirables possibles sont des toxicités hépatiques (cytolyse), une toxicité digestive (nausées, vomissements, diarrhées), une toxicité cardiaque (allongement du QTc, bradycardie), une toxicité pulmonaire (pneumopathie interstitielle) et une toxicité endocrinologique (hyperglycémie, diabète). Les problèmes ophtalmologiques peuvent exister.

LORLATINIB (LORVIQUA™)

C'est un iALK de troisième génération très puissant, efficace sur les modèles pré-cliniques porteur de mutations de résistance aux iALK de deuxième génération, en particulier G1202R. 
L’efficacité du lorlatinib a été évalué dans plusieurs situations clinique en première ligne de traitement, après crizotinib, après un iALK non crizotinib, après deux iALK ou après trois iALK .

Il est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif avancé non
préalablement traité par un inhibiteur de l’ALK.
En monothérapie est indiqué dans le traitement du CPNPC ALK-positif avancé dont la maladie a progressé après alectinib ou céritinib comme premier traitement par un inhibiteur ALK ; ou crizotinib et au moins un autre ITK ALK.
La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour. Le traitement par lorlatinib doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une
toxicité inacceptable.

Mise à jour

30 août 2022