Leucémie aiguë lymphoblastique

"Couper l'herbe puis les racines" !

LA PHASE VISIBLE ("couper les herbes"...)

Elle est traitée par le traitement d’induction dont le but est la destruction rapide et massive des cellules leucémiques pour permettre une remise en activité des cellules souches normales à l’origine de la reprise de l’hématopoïèse, c'est-à-dire la production de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes, conduisant à l’obtention d’une rémission complète.

LA "PHASE INVISIBLE" DE RÉMISSION COMPLÈTE ("couper les racines"...)

Au terme de la phase visible du traitement, des cellules leucémiques survivent mais ne sont pas détectables par des méthodes cytologiques habituelles. En revanche, elles le sont si on les recherche par des techniques plus précises.
Le traitement prophylactique aura pour objectif d'éradiquer une maladie occulte au niveau du système nerveux central.
Le traitement de continuation (traitement de consolidation et traitement d’entretien) aura pour mission d'éradiquer et/ou de contenir les cellules leucémiques résiduelles.

Le traitement d'induction

LES OBJECTIFS

La phase d’induction est la période de soins la plus critique qui requiert une prise en charge en soins intensifs. Le but premier est d’éradiquer plus de 99% de la masse tumorale initiale et de restaurer une hématopoïèse efficace, au prix d'une toxicité acceptable.

Le pré-phase

Pendant cette pré-phase d'une semaine, des corticoïdes (dexaméthasone, prédnisone ou méthyl-prednisolone) sont administrés à fortes doses. Elle permet de juger de la cortico-sensibilité de la maladie, d’attendre sa caractérisation cytogénétique et/ou moléculaire et de prévenir
syndrome de lyse tumoral. .

La chimiothérapie

Elle est basée sur l’administration de plusieurs produits de façon séquentielle sur 4 à 8 semaines par voie intraveineuse avec cathéter central.
La triple association vincristine, corticoïdes et anthracycline reste la base du traitement à laquelle est associée, la L-asparaginase et plus rarement la cytarabine et/ou le cyclophosphamide.

  • J1, 8, 15, 22
    • Une anthracycline, daunoruricine ou rubidomycine (Cérubidine™) ou doxorubicine (Adriblastine™) à la dose de 25 à 45 mg/m², ou l’idrarubicine (Zavedos™)
    • Un alcaloïde de la pervenche, vincristine (Oncovin™) ou vindésine (Eldesine™)
  •  J10, 13, 16, 19, 22, 25
    • L-asparaginase (Kidrolase™) qui est parfois associée à des toxicités spécifiques, bien connues des équipes soignantes à type d'hypersensibilité ou plus rarement de pancréatite
  • Un corticoïde (prédnisone, prédnisolone, dexaméthasone) donné par voie orale à la dose de 60 mg/m²

 

L’objectif est d’atteindre la rémission complète (RC) au terme d'un mois de traitement. En l’absence de rémission complète à l’issue du traitement d’induction, une deuxième phase dite de rattrapage peut être appliquée.

Il existe un chromosome de Philadelphie (Ph+) ou un transcrit de fusion BCR-ABL

Chez l'enfant, le traitement comporte une thérapie ciblée,
l'imatinib (Glivec™) en première intention puis le dasatinib (Sprycel™) en cas d’échec ou d’intolérance, en association à la chimiothérapie.

LES RÉSULTATS

Ces protocoles de traitement permettent d'obtenir une rémission complète (voir plus haut pour les critères) dans plus de 95 % des cas, chez l’enfant et, plus de 80 % chez l’adulte.

EN PRATIQUE...

Cette phase du traitement dure entre quatre et cinq semaines. Elle nécessite une hospitalisation d'un mois minimum en milieu spécialisé et protégé.

Le traitement de consolidation

SON BUT

Le traitement de consolidation a pour objectif de prévenir une rechute de la maladie qui est inéluctable en l'absence de traitement de consolidation.
Celui-ci commence après la rémission complète, clinique et biologique. 
Son objectif est de réduire la masse de cellules leucémiques latentes (maladie résiduelle) avant qu’une résistance aux produits de chimiothérapie ne puisse apparaître. 

LES OPTIONS

Selon les facteurs pronostiques, le risque génétique, l’âge et l’existence ou non d’un donneur HLA identique, les options suivantes sont possibles :

  • Les patients de "haut risque" se voient proposés une intensification thérapeutique avec une allogreffe de moelle osseuse
  • Les patients de risque "standard" suivent un programme de chimiothérapie de consolidation intensive.

 

LES PRINCIPES

Il comprend généralement trois phases : un traitement d’intensification ou de consolidation, une prophylaxie neuro-méningée et un traitement d’entretien.

Le traitement d’intensification ou de consolidation

Les schémas thérapeutique de consolidation comportent entre six et neufs cures de chimiothérapie.

Les cycles de chimiothérapie alternent de fortes de doses de méthotrexate (de 1 à 1,5 g/m²), de cytarabine (de 1 à 3 g/m²), de L-asparaginase, de vincristine et de corticoïdes en un ou deux cycles de ré-induction.

Le traitement neuro-méningé

Il peut être curatif en cas de localisation neuro-méningée...
Le traitement comprendra des injections
intrathécales associant un corticoïde, le méthotrexate et la cytarabine et, dans la plupart des cas, une irradiation neuro-méningée (24 G sur deux à trois semaines) incluant l’encéphale et la base du crâne jusqu’à la deuxième vertèbre cervicale (C2).

Un traitement prophylactique est systématique en l’absence de localisation initiale neuro-méningée...
Elle comporte au moins 6 injections intrathécales (méthotrexate – aracytine – méthylprednisolone) effectuées durant l’induction et, chez les malades ne recevant pas d’irradiation corporelle totale dans le cadre d’une intensification, une radiothérapie de l’encéphale jusqu’en C2, généralement à la dose de 18 grays en 10 séances sur 2 semaines.
L'irradiation n'est plus systématique chez l'enfant en raison d'un risque de complications.

Le traitement d’entretien

Après six à huit mois de consolidation et d’intensification, la phase d’entretien de deux ans.

Le traitement habituel consiste : mercaptopurine (Purinethol) par voie orale; méthotrexate hebdomadaire par voie associé ou non à de la vincristine par voie intraveineuse et un glucocorticoïde en "pulses" tous les 1 à 3 mois.

Le traitement de maintenance est administré pendant 2 à 3 ans selon les cas.

 

Les séquences d'un traitement standard...

Induction : 5 semaines

Consolidation : 2 mois

Intensification n°1 : 2 mois

Interphase : 2 mois

Intensification n°2 : 2 mois

Entretien / maintenance :18 à 24 mois

Option : greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)

Les alternatives en cas de maladie réfractaire

GLOBALEMENT

Pour les rechutes, les traitements de rattrapage classiques consistent en des poly-chimiothérapies semblables aux inductions utilisées dans le traitement des LAM.
Les patients réfractaires tout comme les patients en rechute doivent se voir proposer des nouvelles molécules au sein d’essais cliniques.

LA CLOFARABINE

En bref...

La clofarabine (Evoltra/Clolar Modrenal™)
est un analogue, comme la cytarabine, d’une base purique constituant l’ADN, actif par voie intraveineuse.

En pratique...

 
L’Evoltra™ est indiqué pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez des patients pédiatriques en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement et pour lesquels aucune alternative thérapeutique ne permet d’envisager une réponse durable.
La dose recommandée est de 52 mg/m² de surface corporelle administrée par perfusion intraveineuse de 2 heures par jour pendant 5 jours consécutifs.

LA NELARABINE

En bref...


La nélarabine (Atriance™) est une « prodrogue » de l’aracytine très spécifique des lymphocytes T. Les résultats des essais, notamment chez des patients en rechute, sont très intéressants, avec des taux de rémission de 55 %.

En pratique...

Elle est indiquée dans le traitement des patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à cellules T, non répondeurs ou en rechute après au moins deux lignes de chimiothérapie.
La posologie, chez l’adulte, est de 1 500 mg/m², administrée par voie intraveineuse durant deux heures par jour, les 1er, 3ème et 5ème jours et ce, tous les 21 jours. Chez l'enfant, la posologie est de 650 mg/m², administrée par voie intraveineuse durant une heure par jour, pendant 5 jours consécutifs et ce, tous les 21 jours.

DEMAIN


De nouvelles stratégies de thérapie cellulaire


Une est particulièrement intéressante dans le traitement des LAL B. Il s'agit de lymphocytes T exprimant un récepteur chimérique à l’antigène tumoral (CAR) provenant du patient ou du donneur après allogreffe.

Des anticorps monoclonaux

Il s'agit soit d'anticorps immunoconjugués ou radiomarqués ou des anticorps bispécifiques notamment dans les LAL B, le blinatumomab anti-CD3/CD19. Leurs résultats sont encourageants mais doivent, vraisemblablement, s’utiliser en association avec la chimiothérapie.

Les CAR-T 

Mise à jour

3 mars 2019