Cardiaques
Quels effets indésirables ?
POURQUOI ?
Le myocarde qui est le muscle du cœur a la particularité d’être constitué de cellules possédant une capacité de renouvellement faible. Ceci explique le soin tout particulier que portera l’équipe médicale à la détection et à la prévention des effets secondaires cardio-vasculaires.
DE PLUS...
Le champ des effets indésirables cardiaques des chimiothérapies s’est étendu avec le développement de nombreux protocoles associant des cytotoxiques classiques et des thérapies ciblées.
Leur administration a considérablement augmenté, notamment chez les patients âgés et chez les patients avec des antécédents cardiovasculaires et/ou coronaires. Ainsi, pour l’ American College of Cardiology et l’American Heart Association (ACC/AHA), les patients recevant une chimiothérapie doivent être considérés comme appartenant au groupe à risque d’insuffisance cardiaque de stade A...
CHEZ LA FEMME
Ce risque accru de maladie cardio-vasculaire chez les femmes atteintes d’un cancer, en particulier du sein est avéré et est lié à de nombreux phénomènes intriqués :
- L'âge de survenue de la maladie de ces deux pathologies
- Les facteurs de risque partagés (obésité, surpoids, sédentarité, diabète de type 2, tabagisme…)
- Les éventuelles conséquences de l’hormonothérapie (dyslipidémies liées aux inhibiteurs de l’aromatase, ménopause précoce induite par les analogues de la GnRH, pathologie thrombo-embolique (phlébite et/ou embolie pulmonaire) associée à la prise de tamoxifène
- Les effets cardiotoxiques de la chimiothérapie, de la radiothérapie, des thérapies ciblées et de certaines immunothérapies
- La chimiothérapie à base d'anthracyclines et le trastuzumab (Herceptin) augmentent le risque d’insuffisance cardiaque
- La radiothérapie accroît le risque de maladie coronarienne et de pathologie des valves cardiaques (valvulopathies). Ces pathologies peuvent survenir parfois lontemps après la fin du traitement
- Les cellules cancéreuses elles-mêmes peuvent accroître le risque cardiovasculaire, en activant les voies de la coagulation sanguine avec survenue d’épisodes thrombo-emboliques (phlébite et/ou embolie pulmonaire). de plus, ces cellules pourraient avoir un effet direct en dérégulant les cardiomyocytes
la maladie thromboembolique veineuse
LE CONTEXTE
Elle comprend les phlébites (thrombose veineuse profonde - TVP) et les embolies pulmonaires (EP).
Ce type de complication est particulièrement élevée chez les patients ayant un cancer. Son incidence est estimée à 12 pour 1000 personnes-année contre 1,6 pour 1000 dans la population générale. On estime que ces patients présentent un risque thrombotique 4 à 7 fois supérieur à celui de la population générale. En parallèle, le risque d'hémorragie sous anticoagulant est plus que doublé après un an de traitement par rapport aux patients sans cancer.
Les médicament anti-angiogéniques (anti VEGF) comme sorafenib (Nexavar™), sunitinib (Sutent™), bevacizumab (Avastin™) et pazopanib (Votrient™) sont plus particulièrement à risque.™
LES RECOMMANDATIONS
En principe, une prophylaxie n'est pas prescrite à titre préventif dans la majorité des cas. En revanche, elle devient importante dans les cas suivants :
- Vous êtes hospitalisé/alité : héparine ou fondaparinux en l’absence de contre-indication ou de risque de saignement en cas de complication médicale aiguë
- Vous êtes traité en ambulatoire par chimiothérapie : pas de prophylaxie systématique
- Vous êtes traité en ambulatoire mais vous êtes traité par un un myélome traité par le thalidomide ou le lenalidomide plus chimiothérapie ou dexaméthasone : prophylaxie par héparine ou par un anticoagulant type warfarine (INR ≈ 1,5)
- Vous avez un cancer du sein avancé et vous êtes sous chimiothérapie : une prophylaxie par AVK (INR entre 1,3 et 1,9) est recommandée
De nombreux anticancéreux ont des effets indésirables sur le système cardiovasculaire...
IMPORTANT...
De nombreux anticancéreux ont une toxicité vis-à-vis du système cardiovasculaire. Dans certains cas, ces toxicités peuvent contre-indiquer la poursuite du traitement, entraîner une détérioration de la qualité de vie et obérer le pronostic.
UN EFFET SECONDAIRE CONNU ET ANTICIPÉ PAR LES ÉQUIPES SOIGNANTES...
La cardiotoxicité la mieux connue est celle des anthracyclines.
Les autres cytotoxiques associés à un risque important de complications cardiovasculaires comprennent les agents alkylants, comme le 5-fluoro-uracile et le paclitaxel.
Des effets indésirables cardiovasculaires sont également associés à l’utilisation de thérapies ciblées, telles que des inhibiteurs de tyrosine kinase : le trastuzumab, le bévacizumab, ou des médicaments utilisés dans le traitement des hémopathies malignes, tels que l’acide tout-trans-rétinoïque et le trioxyde d’arsenic.
La complication cardiaque la plus sévère des thérapies anticancéreuses est l’insuffisance cardiaque congestive, liée principalement à l’utilisation des anthracyclines, du cyclophosphamide ou du trastuzumab, le plus souvent à forte dose. L’ischémie myocardique est principalement en relation avec l’exposition à l’interféron et aux antimétabolites.
LES AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES
Il peut s'agir d’hypotension, d’hypertension, des arythmies et des troubles de conduction intra-cardiaque ou des péricardites.
Des complications thromboemboliques sont aussi fréquentes.
LES MÉDICAMENTS CONCERNÉS
LES ANTHRACYCLINES
Le contexte
Les anthracyclines exercent une cardiotoxicité dose dépendante, cumulative et le plus souvent irréversible. Elle se manifeste par le développement d'une cardiomyopathie dilatée (gros cœur), pas toujours symptomatique. On estime qu'à 400 mg/m², on a 10 à 50 % d'atteintes infracliniques de baisse de la fraction d'éjection (FEVG - Fraction d'Éjection du Ventricule Gauche), marqueur de la contractibilité du cœur, de 10 %.
Le délai d'apparition
Il est variable. La cardiotoxicité peut se manifester dès les premières cures ou ne se révéler que plusieurs années après. C'est pourquoi un bilan cardiologique préalable sera demandé, avec évaluation de la FEVG par échographie, est indispensable ainsi qu'un suivi régulier de cette FEVG tout au long de la chimiothérapie.
Il s’agit principalement de l’Adriblastine™, de la Cérubidine™, de l'épirubicine, de l'idarubicine et de la mitoxantrone. A l’inverse, les formes liposomales comme la doxorubicine (Caelix™, Myocet™) et le Daunoxome TM , seraient mieux tolérées. Ces médicaments sont à l'origine d'atteintes cardiaques :
- Aiguës, rares consistant surtout des troubles du rythme cardiaque (tachycardie, extrasystoles, etc.),
- Subaiguës, survenant dans les 8 mois suivant la fin du traitement avec un pic au 3 ème mois,
- Tardives qui peuvent s’observer longtemps après l’arrêt de la chimiothérapie.
Il faut savoir, aussi, que la susceptibilité individuelle à ce type de médicaments varie de 2 à 8 % à 5 ans lorsque les doses sont inférieures à 550 mg/m².
LES AUTRES MÉDICAMENTS EN CAUSE…
Très fréquemment des troubles du rythme bénins transitoires peuvent être observés. Plus rarement, des symptômes pouvant rappeler une angine de poitrine sont décrits. Ces troubles sont réversibles à l’arrêt du traitement. Il faut savoir que la réintroduction de ce type de médicament est à risque.
Le cisplatine (effet plus rare non dose-dépendant) et la mitomycine sont exceptionnellement responsables, au cours des premières administrations, de choc ou d'insuffisance cardiaque.
Ce type d’incident peut aussi se rencontrer avec les alcaloïdes de la pervenche.
Le trastuzumab (Herceptin™)
Ces incidents se rencontrent essentiellement lorsque médicament est donné en association avec une anthracycline, comme la doxorubicine et l’épirubicine. Ils sont plus rares avec le paclitaxel (Taxol™) ou le docétaxel (Taxotère™).
Les taux de FEVG < 50 % post traitement sont de 27 % après Herceptin TM /adriamycine, 13 % après Herceptin TM /paclitaxel et de 8 % après Herceptin TM seule.
Le lapatinib (Tykerb™)
L’interféron-alpha et l’interleukine-2 (IL2)
Une prévention est possible dans certains cas...
COMMENT ?
Dans une certaine mesure, la cardiotoxicité chronique, liée à l’utilisation de la doxorubicine ou de l’épirubicine peut être prévenue par la prescription de certains médicaments, comme, la Digoxine™ ou le dexrazoxane (Cardioxane™).
De quoi s’agit-il ?
C’est une prodrogue qui se transforme après pénétration dans la cellule en métabolites chélateurs du fer. Lorsque le dexrazoxane est administré en même temps qu'une anthracycline comme la doxorubicine et la daunorubicine, le complexe anthracycline/fer formé dans la cellule hydrolyse le dexrazoxane en métabolites dont la structure est proche de celle de l'ETDA. Ces métabolites, en particulier l'un d'entre eux, piègent le fer intracellulaire et forment un complexe avec l'anthracycline/fer, réduisant ainsi la production de radicaux libres.
Il ne protège pas contre la toxicité extracardiaque induite par les anthracyclines. Il ne réduit pas l'activité antitumorale des anthracyclines.
En pratique…
Le dexrazoxane est indiqué dans la prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative liée à l’utilisation de la doxorubicine ou de l’épirubicine.
Ce médicament, relativement bien toléré, doit être administré par perfusion intraveineuse brève (15 minutes) environ 30 minutes avant l’administration de l’anthracycline à une dose égale à 20 fois celle de l’équivalent doxorubicine ou 10 fois celle de l’épirubicine.
La surveillance cardiologique durant le traitement
AVANT
Si vous devez recevoir des « anthracyclines », un bilan cardiologique sera demandé avant le traitement. Il comprendra : un électrocardiogramme (ECG) et une échographie cardiaque avec mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche.
DURANT
La surveillance « standard » durant la chimiothérapie usuelle est la suivante :
- Une échographie cardiaque avant chaque nouvelle cure,
- Au-delà d'une dose cumulée totale de 300 mg/m² d'anthracyclines (doxorubicine, épirubicine des protocoles FAC ou FEC, par exemple), une scinti-angiographie* est conseillée avant chaque nouvelle cure, si elle est accompagnée d'une irradiation du thorax de plus de 1 000 cGy.
- Au-delà d'une dose cumulée totale de 400 mg/m², une scinti-angiographie devrait être effectuée avant chaque nouvelle cure, même en l'absence d'irradiation du thorax.
* La scintigraphie myocardique est un examen qui permet d’évaluer la perfusion myocardique (c’est-à-dire la qualité de l’irrigation par les artères, les coronaires). Cet examen renseigne aussi sur le fonctionnement du muscle cardiaque, c’est-à-dire sur sa contractilité globale (la fonction pompe du cœur, ou fraction d’éjection ventriculaire). Il peut aussi étudier le métabolisme cellulaire en particulier évaluer la viabilité myocardique.
En résumé
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Risque initial de cardio-toxicité |
Pendant la chimiothérapie |
Après la chimiothérapie |
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Faible |
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Modéré |
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Elevé |
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Les problèmes possibles après la chimiothérapie
APRÈS LA CHIMIOTHÉRAPIE
Ils sont rares. Ils surviennent dans les heures ou les jours suivant l'injection. Ils consistent en plusieurs types d'effets qui disparaissent avant la cure suivante, comme, par exemple :
- Des troubles du rythme : cœur battant irrégulièrement (arythmie)
- Troubles de conduction : cœur très lent
- Un épanchement de liquide autour du cœur (péricardite)
- Une atteinte du muscle cardiaque (myocarde) ou myocardite.
PLUS TARD
Une insuffisance cardiaque peut être observée d’un mois après la dernière injection et jusqu'à deux ans après. Les facteurs de risque sont, après l'exposition aux anthracyclines :
- Une dose cumulée totale élevée,
- Des concentrations sanguines élevées (au pic de concentration),
- Une irradiation médiastinale ou cardiaque,
- Une administration concomitante d'autres substances potentiellement cardiotoxiques comme le cyclophosphamide, la cytosine arabinoside.
- Votre âge au moment de l'exposition et le temps écoulé depuis la fin de la chimiothérapie.
Bilan de suivi cardiologique
| Recommandations |
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Bilan systématique dans l’année suivant l’arrêt du traitement En cas d'anomalie En l'absence d’anomalie |
Les médicaments contre l’angiogenèse
En raison de leur mode d’action, tous les médicaments de cette classe thérapeutique peuvent avoir des conséquences cardiovasculaires.
Il s’agit le plus souvent d’augmentation de la pression artérielle (hypertension) et d’albumine dans les urines (protéinurie). Les effets sont, cependant, variables selon les médicaments.
- L’Avastin™ peut augmenter le risque de thrombose, la tension artérielle et parfois, très rarement entrainer de poussée d’insuffisance cardiaque.
- Le sunitinib (Sutent™) et le pazopanib peuvent, rarement, engendrer des thromboses et plus fréquemment une hypertension artérielle.
- Le sorafénib (Nexavar™) peut, également, induire une hypertension artérielle et, exceptionnellement une atteinte du myocarde.
Pour résumer
La complication cardiaque la plus sévère des thérapies anticancéreuses est l’insuffisance cardiaque congestive, liée principalement à l’utilisation des anthracyclines, du cyclophosphamide ou du trastuzumab (Herceptin™), le plus souvent à forte dose.
L’ischémie myocardique (infarctus du myocarde) est principalement en relation avec l’exposition à l’interféron et aux antimétabolites.
D’autres effets indésirables peuvent survenir tels que l’hypotension, l’hypertension artérielle, les arythmies et les troubles de la conduction cardiaque, les péricardites* et les complications thrombo-emboliques.
* Une péricardite est une inflammation du péricarde, la séreuse (mince sac protecteur à double membrane) qui enveloppe le cœur.
Mise à jour
12 septembre 2023