Les thérapies ciblées

Le FLT3 comme cible...

LE FLT3 (fms-like tyrosine kinase-3)

C'est un récepteur tyrosine kinase

Il exprimé par les progéniteurs hématopoïétiques. Il possède plusieurs domaines,  transmembranaire, juxta membranaire et extracellulaire ainsi qu’un domaine tyrosine kinase.

Son ligand

Il est sécrété par le stroma médullaire. Lorsqu’il interagit avec FLT3, ce dernier se dimérise et se phosphorylise en activant les 2 domaines tyrosine kinase.

UN MARQUEUR DE MAUVAIS PRONOSTIC...


Le gène FLT3


Il est muté dans environ un tiers des leucémies myéloïdes aiguës (LAM) notamment dans celles au caryotype normal, avec t(6 ;9), t(15 ;17) ou trisomie 8.
La mutation la plus fréquente correspond à une duplication interne en tandem qui peut atteindre jusque plusieurs centaines de paires de base au niveau du domaine juxta-membranaire.

Cette mutation influence peu la possibilité d’obtenir une rémission complète, mais est associée à un risque de rechute augmenté.

Les patients porteurs de telles mutations ont un mauvais pronostic car ils répondent mal aux traitements conventionnels et ont donc une survie significativement plus brève, particulièrement les malades avec un nombre important de cellules portant la duplication FLT3.

LES INHIBITEURS DE FLT3

LES "ANCÊTRES"

Ils ont été utilisés avec plus ou moins de succès dans différentes hémopathies malignes. Certains ont une certaine spécificité vis-à-vis de FLT3 comme le lostautinib, le tandutinib, le sunitinib et le sorafenib et ont aussi été utilisés avec un certain succès.


LES NOUVEAUX VENUS...

Le giltérinib (Xospata)

C'est un nouveau médicament déjà homologué appartenant à cette classe. Il est homologué pour le traitement en monothérapie chez les adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute ou réfractaire porteurs d’une mutation du gène FLT

La dose initiale recommandée est de 120 mg de giltéritinib (trois comprimés de 40 mg) une fois par jour.

Ce médicament est relativement bien toléré. Les toxicités principales sont neurologiques et cardiaques.

Le quizartinib (Vanflyta)

C'est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase spécifiquement dirigé contre les cellules exprimant FLT3-ITD et KIT qui bloque l’enzyme FLT3.
Il est actif par voie orale.
Il entraîne une rémission totale dans plus d’un tiers des cas de patients en échec thérapeutique dans une étude de Phase 2. Ce médicament est en phase 3 de développement.
Les effets secondaires les plus fréquents observés sont des nausées, une anémie, un allongement du segment QT sur l’électrocardiogramme (ECG), des vomissements, des neutropénies fébriles, des diarrhées et de la fatigue.

Ce médicament est en cours d'homologation.

Le crenolanib

C'est autre inhibiteur ciblant le FLT3. Il est actif à la fois sur le FLT3-ITD et le FLT3-TKD mutés.
Le médicament est en Phase 3 de développement.

D'autres inhibiteurs de FLT3 


Ils ont été développés dans le cadre de thérapies anticancéreuses. Les molécules les plus avancées en recherche clinique et ayant fait la preuve d'une certaine activité sont, le lestaurtinib et le tandutinib.

Les inhibiteurs de l'IDH mutée pour le traitement des LAM...

L´ENZYME ISOCITRATE DÉSHYDROGÉNASE (IDH)

De quoi s'agit-il ?

Dans les mitochondries, les enzymes IDH2 et IDH3 permettent la transformation de l’isocitrate en CO2 et en α-kétoglutarate (α-KG). L’enzyme IDH1 permet cette même transformation au niveau cytoplasmique.

En cas de mutations...

Les mutations isocitrate déshydrogénase d’IDH conduisent à la production de 2-hydroxyglutarates (2HG) qui induisent  un blocage de différenciation via des modifications épigénétiques (méthylation).
Les mutations d’IDH sont détectables par le dosage sanguin du taux de 2HG et ce taux est corrélé à la masse tumorale permettant ainsi de se servir de ce marqueur comme indicateur de la maladie résiduelle.

L'IDHIFA ™ ( ENASIDENIB)

En bref...

C'est un inhibiteur de l’IDH mutée qui supprime la production de 2HG. Cette inhibition se traduit sur des modèles expérimentaux, à un allongement la survie des animaux traités.
Ce médicament, actif par voie orale (comprimés à 100 mg).
L’efficacité est mesurable avec la décroissance des taux de 2HG.

Son statut

Il est homologué pour le traitement des leucémies aiguës de l'adulte en rechute présentant une mutation génétique de l'IDH, mise en évidence par un test biologique (RealTime IDH2 Assay). En france, il bénéficie d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU).

En pratique

La posologie est d'un comprimé à 100 mg par jour. 
La tolérance est acceptable avec néanmoins des troubles digestifs à type de nausées ou des vomissements, de la diarrhée et une perte d’appétit.  

TIBSOVO ™  (IVOSIDENIB)

Ce médicament de la même classe thérapeutique vient d'être homologué pour le traitement des leucémies myéloblastiques aiguës (LAM) en rechute présentant une mutation IDH1 (soit environ 5 à 7 % des cas de LAM). Il vient d'être homologué en Europe.

Les inhibiteursde la la voie Hedgehog

LA VOIE HEDGEHOG

Elle joue un rôle important dans l’auto-renouvellement et la différenciation des cellules.
La protéine SMO (Smoothened) joue un rôle majeure dans le maintien des cellules souches leucémiques en état d'inactivité (dormance). De ce fait, elle s'oppose à la résistance à la chimiothérapie et aux traitements ciblés.

LE DAURISMO™ (GLASDEGIB)

Son mode d'action

Le glasdegib est une thérapie ciblée inhibant la voie de signalisation Hedgehog en se liant à la protéine transmembranaire Smoothened (SMO).
Le glasdegib, de ce fait, réduit ainsi la capacité des cellules cancéreuses à survivre et améliore la chimiosensibilité.

Son indication

Il est indiqué en association avec LDAC (cytarabine à faible dose) pour le traitement des patients adultes porteurs de LAM nouvellement diagnostiquée et non candidats à une chimiothérapie d’induction standard.

Sa posologie

La dose recommandée est de 100 mg pris une fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours, en association avec 20 mg de cytarabine administrés par voie sous-cutanée deux fois par jour les jours 1 à 10 de chaque cycle.

Les effets secondaires

Les plus fréquemment retrouvés sont une neutropénie fébrile (31 %), une pneumonie (29 %), une hémorragie (31 %), des cytopénies (43 % d’anémie, 30 % de thrombopénie).

Les agents « hypométhylants »

HYPERMÉTHYLATION DES CELLULES TUMORALES

Son rôle

Elle modifie l’organisation de l’ADN contenu dans la chromatine des noyaux cellulaires. Cette action est commandée par une enzyme appelée la méthyl-tranférase.


Pour les cellules tumorales

On sait maintenant que les cellules tumorales présentent une méthylation aberrante. Cette anomalie pourrait contribuer à la prolifération de ces cellules. De plus, les cellules malignes peuvent exploiter le système de la méthylation de l’ADN pour réduire au silence l’expression des gènes qui agissent contre le phénotype malin comme les gènes suppresseurs de tumeurs.

Cette hyperméthylation peut affecter des fonctions importantes de la cellule comme :

  • La régulation du cycle cellulaire, Rb p16 INK4a, p15 INK4b, 14-3-3sigma, p14 ARF
  • L’apoptose, DAPK ( Death-Associated Protein Kinase ), caspase-8
  • La réparation de l’ADN, O6-méthylguanine-DNA-méthyltransférase, MLH1, BRCA1
  • Les réponses hormonales, récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone, récepteur à l’acide rétinoïque ß2
  • La sénescence cellulaire, TERT, TERC (télomérase)
  • La capacité d’invasion/métastase, inhibiteurs tissulaire de métalloprotéinase-3 (TIMP3), E-cadhérine, VHL (gène Von Hippel Lindau)


La suppression de ces activités enzymatiques aboutit à un arrêt de la prolifération de certaines cellules malignes.

HYPOMÉTHYLATION

Sur la base de ce concept, plusieurs médicaments hypométhylants sont en cours de développementdans cette indication comme l a 5-azacytidine (Vidaza™) et la décitabine (Dacogen™), déjà homologuées pour le traitement des syndromes myélodysplasiques.

Les inhibiteurs de l’histone déacétylase

LES HISTONES

De quoi s'agit-il ?

Ce sont des protéines basiques en contact étroit avec l’ADN. Elles jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes.
Les histones agissent en tant que « navettes » autour desquelles l'ADN s'enroule. Cet ensemble, histone + ADN, forme les nucléosomes.Ce sont les unités élémentaires de la chromatine qui ressemblent à un fin réseau de coloration irrégulière parcourant l'ensemble du nucléoplasme, « liquide » baignant les éléments constituant le noyau de la cellule.

Leurs rôles...

Les histones ont pour fonction principale de réguler la condensation de l'ADN. Cette régulation entraîne des modifications de la chromatine qui sont déterminantes pour la transcription et donc la synthèse des protéines.

  • L'euchromatine est un état « ouvert » de la chromatine. Cet état est propice à la transcription et donc de la formations de protéines
  • L'hétérochromatine, à l’opposé est un état « condensé » de la chromatine. Cette conformation est favorable à la « répression » et donc au blocage de la synthèse de protéines.


La transition euchromatine - hétérochromatine est régulée par des modifications de la conformation des histones. Celles-ci sont surtout la résultante de la présence de radicaux acétyle produits par des enzymes, appelées histones acétylases et détruits par d’autres enzymes, les histones dé-acétylases ou HDAC.

Quatre grandes familles d’histones

Les familles ont ainsi été décrites : H1, H2 (H2A et H2B), H3 et H4n.

L'ADN dans le noyau s’enroule autour des octamères d'histones 2x(H2A,H2B,H3,H4) sur une distance de 140 paires de bases pour former un nucléosome, fermé par l'extérieur par l'histone H1. La distance entre deux nucléosomes est d’environ 200pb.
Le niveau suivant de compactage de l'ADN serait sous le contrôle d'autres protéines différentes des histones.

L'INHIBITION DE L'HDAC

Il s’agit d’une nouvelle classe de médicaments ayant un potentiel antitumoral...

Ces molécules interfèrent avec l’acétylation des histones, elles-même impliquées dans la régulation de l’expression génique et donc de la croissance cellulaire.
Des molécules sont en cours d’évaluation dans le traitement de certaines leucémies.

Depuis la découverte de la trichostatine A en 1990 de nombreuses molécules, appelées inhibiteurs de la déacétylase des histones, ont été synthétisées. Elles possèdent des propriétés intéressantes :

  • Elles ont un effet cytostatique et peuvent induire la différenciation cellulaire
  • Elles induisent l’apoptose
  • Elles pourraient réprimer l’angiogenèse en agissant sur le VEGF

Les molécules en cours de développement

Parmi les médicaments en cours d’essais thérapeutiques, les molécules suivantes on fait la preuve d’une certaine efficacité dans le traitements des leucémies et dans d’autres formes de cancers :

  • L’acide valproïque, déjà utilisé pour le traitement de l’épilepsie
  • La romidepsine est un depsipeptide cyclique, approuvé pour le traitement de certains lymphomes à cellules T
  • Le vorinostat est utilisé dans la prise en charge de lymphomes cutanés à cellules T et est en phase 2 de développement
  • Le dacinostat (LAQ-824) qui est un dérivé de l’acide hydroxamique
  • Le bélinostat (PXD101)


@ Pour en savoir plus sur ces nouveaux traitements, cliquez sur le lien «
Thérapies Ciblées ».

En ciblant la cellule souche leucémique

CIBLER LA CELLULE SOUCHE LEUCÉMIQUE

La cellule souche leucémique

Elle joue un rôle important dans l’initiation et la persistance des leucémies aiguës myéloïdes(LAM), mais le ciblage thérapeutique de cette population des cellules souches reste difficile pour deux raisons principales. D'une part, ces cellules ont une moindre sensibilité à la chimiothérapie par rapport à des cellules plus différenciées, et, d'autre part, elles ont des caractéristiques très des cellules souches hématopoïétiques normales (CSH).

Cibler la protéine CD70

Cette cible paraît intéressante car cette protéine et son récepteur, le CD27, sont exprimés, de façon importante sur les CSL et cellules différenciées de LAM mais sans expression sur les CSH. De plus, son niveau d’expression est d’autant plus important que la LAM est chimio-résistante. 

LE CUSATUZUMAB

C'est un anticorps monoclonal anti-CD70 qui bloque la signalisation entre le CD70 et le CD27 exprimé par les cellules souches leucémiques en combinaison a un traitement hypométhylant (HMA) augmente l’expression du CD70 à la surface de la CSL élimine de façon synergique ces cellules.
Les premiers résultats de la recherche cliniques semblent très intéressants.

Mise à jour

20 octobre 2020