Les nouveaux traitements

Le dépistage

Des équipes de chercheurs, ont mis en évidence un biomarqueur qui pourrait permettre de détecter un cancer pancréatique-tôt avec un degré élevé de précision.
Le dosage préconisé identifie et quantifie dans le sang sérum une glycoprotéine, la mucine grâce à un anticorps monoclonal, le PAM4, également connu sous le nom clivatuzumab.
Cet antigène serait  présent dans près de 90 % des cancers pancréatiques, mais n'est pas retrouvé en cas de lésions bénignes ou d'autres localisations de cancers.

De chimiothérapie taditionnelle

LA GEMCITABINE (GEMZAR ™)

 Le hENT1

C'est un transporteur membranaire nucléosidique de la gemcitabine. Il serait un facteur prédictif de bonne réponse à la gemcitabine. L'intérêt de sa mesure en pratique est en cours d'évaluati

Les nouveaux protocoles

C'est actuellement le standard dans le traitement du cancer du pancréas localement avancé ou métastatique. De nombreux essais ont testé une bithérapie associant la gemcitabine avec une autre chimiothérapie ou une thérapie ciblée. A ce jour, seule l'adjonction de la capécitabine ou de l'erlotinib a montré une augmentation significative de la survie.

Une méta-analyse sur données publiées incluant 16 essais

Elle a comparé la gemcitabine seule versus les associations à base de gemcitabine. Au total 4.465 patients ont été analysés. Il semble que la bithérapie associant un sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine) ou du 5 FU (intraveineux ou capécitabine) à la gemcitabine permette d'obtenir un bénéfice significatif en survie chez les patients en bon état général.

En traitement adjuvant

Une étude allemande a étudié l’intérêt de donner en traitement adjuvant après l’opération, de la gemcitabine à la dose de 1 mg/m² tous les mois, à J1, J8 et J15, pendant 6 mois. Selon les résultats publiés, le traitement adjuvant permettrait de doubler le temps sans progression. Ces résultats sont prometteurs mais il est encore trop tôt pour recommander cette stratégie en pratique courante.

LES AUTRES MOLÉCULES

La capécitabine (Xéloda™)

 C’est un médicament proche du 5-FU (en fait son métabolite actif).  Ce médicament est actif par voie orale. Des résultats intéressants ont été obtenus à la dose de 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours tous les 21 jours si la numération formule sanguine l’autorise.

L’irinotécan (Campto™)

 C’est un inhibiteur des topo-isomérases I. Des résultats intéressants, à la dose de 350 mg/m² toutes les trois semaines, ont été obtenus.

Les taxanes

 Le paclitaxel (Taxol™) et le docétaxel (Taxotère™) semblent avoir une activité sur la maladie et sont de plus en plus souvent proposés.

L'irinotecan sucrosofate

C'est une forme comprenant des nanoparticules d'irinotectan, médicament utilisé dans le traitement des cancers du côlon (FOLFIRI). Cette formulation, en association avec avec le 5-FU et la leucovérine a démontré son efficacité au cous d'un essai de phase 3 en termes d'augmentation de la survie. Elle est homologué pour le traitement de seconde ligne des cancers du pancréas.

Des nouveautés issues de la recherche translationnelle

POURQUOI ? 

L’extension des cancers implique la création de vaisseaux pour nourrir la tumeur. Ce phénomène, par ailleurs normal (cicatrisation), est appelé angiogenèse. Des molécules appartenant à différentes classes permettent de bloquer ce processus expérimentalement. Son implication dans le cancer du pancréas fait l'objet de controverses.

La recherche

Des études sont en cours pour préciser le rôle de ces médicaments comme le TNP-470 (caplostatin) dans le traitement du cancer du pancréas.
Des premiers résultats des études avec le bevacizumab ont été décevants.
Les études portant sur le ruxolitinib qui  est un inhibiteur de tyrosine-kinase ciblant JAK1 et JAK2 semblent prometteuses.

 

Les nouvelles cibles

CE QUE L'ON SAIT...

Dans le cancer du  pancréas, les scientifiques ont décrit onze voies de signalisation pouvant être touchées par la maladie. Les plus étudiées sont :

  • La voie du TGF bêta impliquée dans la prolifération, la migration cellulaire et la diffusion métastatique
  • La voie SMAD4/DPC4 importante pour la diffusion métastatique
  • Le S100A2 serait, lui, un facteur de bon pronostic mais dont la fonction est mal connue
  • La CXCR4 est une cytokine couplée à CXCL12/SDF1 et est impliquée dans la voie de l'angiogenèse, de la diffusion métastatique et pourrait influencer la survie

 

 LES OPTIONS EN COURS D’ÉVALUATION 


Parmi les nombreuses pistes explorées par la recherche translationnelle et clinique, les plus étudiées actuellement sont les cibles moléculaires et les circuits de transduction.

Le 90 Y-hPAM4 (clivatuzumab tetraxetan)

C'est une radio-immunothérapie qui consiste en un anticorps antimucine (PAM4), présent dans 85 % des adénocarcinomes pancréatiques couplé à un β-émetteur (Yyttrium 90) susceptible de délivrer l’irradiation directement au niveau de la tumeur. Le ciblage de la mucine-1 (MUC1) par cet anticorps monoclonal radio-marqué, le 90 Y-hPAM4  semblent intéressants.

 Le simtuzumab

C'est un anticorps humanisé anti-matrice extracellulaire qui inhibe la LOX L2.

La réaction stromale dans le cancer du pancréas est dense, évolutive et a une action promitotique, c'est-à-dire qu'elle induit une prolifération cellualire.
La lysyl oxidase 2  (LOX L2) est une des enzymes associées à cette réaction. La famille des LOX induit la transformation épithélio-mésenchymateuse qui augmente le risque de migration cellulaire.

Les premiers résultats des études de Phase 1 ont été décevants en dépit d'une bonne tolérance.

La réolysine

C'est un réovirus oncolytique. Dans les cellules saines, la réponse virale empêche la réplication virale. Dans les cellules tumorales dont la voie RAS est activée, le virus se réplique et induit une lyse cellulaire.

Les premiers résultats des études de Phase-I ont été décevants en dépit d'une bonne tolérance.

Le demcizumab

Cet anticorps monoclonal bloque un des ligands des récepteurs Notch ; voie qui intervient dans la régulation de la prolifération des cellules souches. 

Dans une étude de phase Ib, en première ligne, associant demcizumab + gemcitabine ± nab-paclitaxel , la tolérance a été jugée acceptable et les  résultats thérapeutiques prometteurs avec un taux de réponse de 41 % et un taux de contrôle (répondeurs et stables) de: 86 %. Malheureusement, ces résultats n'ont pas été confirmés par une étude de Phase 2.

Le tarextumab

 C'est aussi un anticorps monoclonal inhibiteur des récepteurs Notch 2 et Notch 3.

Dans l'étude "ALPINE", le tarextumab associé à la gemcitabine avec ou sans nab-paclitaxel en première ligne de traitement sur 40 patients traités a permis d'obtenir 10 réponses partielles chez les 29 patients évaluables (34,5 %).

 Le réfamétinib

 C'est un petite molécule, active par voie orale qui bloque la voie de transduction au niveau du MEK ( double inhibiteur de MEK 1/2) et a pour conséquence de diminuer la prolifération cellulaire. Les résultats des études de Phase 2 semblent prometteurs.

 

En cas de mutation //BRCA-1:2//

Les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas dans le cadre d’une mutation germinale des gènes BRCA1 ou BRCA2 sont plus sensibles aux agents entraînant des lésions de l'ADN, comme les sels de platine - association FOLFIRINOX, par exemple.

Des essais récents ont montré qu'un traitement de maintenance par un anti-PARP, l'olaparib, en cas de mutation germinale du gène BRCA améliorait significativement la survie et le temps sans progression de la maladie en cas de cancer du pancréas métastatique. Ce médicament vient d'être homologué dans cette indication.

Les autres pistes

LES BIO-THÉRAPIES

Les anticorps monoclonaux actifs par voie IV


L'intérêt du blocage de l'IGF-IR (Insulin Growth Factor) par des anticorps monoclonaux
Il est en cours d’évaluation.

Le blocage de la voie hedgehog
C'est une approche innovatrice. L'inhibition du récepteur SMO ou smoothened homolog de cette voie de transduction semble intéressante.

Le blocage du récepteur PSCA
Le stroma fibreux dans le cas de cancer du pancréas représente 80% de la masse tumorale.
En cas de cancer du pancréas, il est composé essentiellement de fibroblastes qui sont "activés". Ceux-ci sont appelés cellules pancréatiques étoilées activées (Pancreatic Stellate Cells activated, PSCa) . Contrairement au PSC "normales" résidents dans un pancréas normal, les PSCa synthétisent et sécrètent des quantités abondantes de protéines de la matrice extracellulaire et de facteurs de croissance et cytokines, qui agissent par paracrinie sur les cellules cancéreuses pancréatiques contribuant ainsi activement à la progression et à la chimiorésistance tumorale.
Cibler les effets paracrines des sécrétions des PSCa sur les cellules cancéreuses pancréatiques représente donc une stratégie thérapeutique potentielle.
Le blocage de ce récepteur  par un anticorps monoclonal, l'AGS-IC4D4 est en Phase 2 de développement

Les petites molécules

Ces molécules sont actives par voie orale. Les plus avancées en développement sont le vismodegib (GDC-0449) et l'IPI-926 (Phase 2).
L'inhibition du c-kit PDGFR et du FGFR par le masitinib qui est une petite molécule semble prometteuse.
L'inhibition de la src kinase par de petites molécules comme le saracatinib (AZD-0530) et le dasatinib est en cours d'évaluation.
Le blocage du circuit de transduction du ras par le salirasib, une petite molécule est en cours d'évaluation en recherche clinique de Phase 1/2.
Un inhibiteur de la PARP, le Rubraca, dans de études récentes, a montré une certaine efficacité pour le traitement des cancers avancés du pancréas.


LES INHIBITEURS DE L'ENZYME COX2


Ces médicaments appelés coxib sont utilisés dans le traitement des douleurs et des rhumatismes. Cette enzyme est impliquée dans l’inflammation et dans les phénomènes conduisant à la cancérisation, de nombreuses études testent ces médicaments dans une grande variété de cancers. Des essais thérapeutiques sont en cours dans le traitement des formes évoluées de cancers du pancréas qui testent le celecoxib (Celebrex™). 

L’IMMUNOTHÉRAPIE CIBLÉE

Les résultats des études sont, pour le moment, décevants.

Mise à jour

27 août 2019