De la protéine HER2

LE TRASTUZUMAB (HERCEPTIN™ et biosimilaires)

HER2
 
La protéine HER2 est une glycoprotéine transmembranaire de la famille des EGFR, composée de quatre sous-types HER1 (souvent référé abusivement comme EGFR), HER2, HER3 et HER4.
En cas de mutation activatrice (HER1) ou d’amplification génique (HER2), les gènes de la famille EGFR peuvent devenir des oncogènes.
Environ 20 % des cancers du sein présentent une surexpression de HER2 qui constitue un facteur pronostic indépendant et s’accompagne d’une diminution de la survie globale en raison d’une augmentation de la fréquence des métastases synchrones et des rechutes.

CIBLER HER2...

Un anticorps monoclonal

L’Herceptin™ (à prononcer hercéptine ) est le premier anticorps monoclonal utilisé pour traiter les patientes atteintes de certains cancers du sein.
C’est un anticorps monoclonal, de type IgG1, humanisé, d’où son suffixe
zumab .
Il agit en bloquant la protéine membranaire HER2/neu (anciennement appelée ErbB2). C'est un récepteur de facteur de croissance qui stimule la production excessive de cellules cancéreuses.
L’expression excessive de ce récepteur confère aux tumeurs un avantage sélectif en termes de prolifération et de résistance à la chimiothérapie.
Ce récepteur est peu exprimé dans les tissus à l’âge adulte. Il est essentiellement impliqué dans l’organogenèse et intervient dans les mécanismes de réparation des cellules musculaires du cœur, les cardiomyocytes. Ceci explique l’origine de certains effets secondaires rencontrés avec ce médicament, en particulier cardiaques.

Une innovation en matière de traitement adjuvant du cancer du sein

L’étude HERA ( HERceptin Adjuvant ), publiée dans The Lancet ( 2007;369:29-36), a évalué l’intérêt d’un an de traitement adjuvant par Herceptin™ chez 1703 patientes HER2 positives (15 à 30 % des cancers du sein) par rapport à 1698 cas « contrôles ». Ces patientes avaient une tumeur avec ou sans récepteurs hormonaux tumoraux, avec et sans atteinte ganglionnaire. Par rapport au groupe « contrôle », un traitement adjuvant par Herceptin™ réduit très significativement le risque relatif d’événements (temps sans progression) de 36% (intervalle de confiance 24 à 46 %) et le risque relatif de décès de 34 % (24 à 46 %), soit un bénéfice absolu de 2,7 %.
Il s’agit, à cet égard, du progrès le plus important enregistré dans le domaine du traitement du cancer du sein, depuis l’introduction du tamoxifène en thérapeutique !   

LES INDICATIONS HOMOLOGUÉES

Traitement pour un cancer du sein métastatique avec surexpression de HER2

Le médicament peut être indiqué :
  • En monothérapie, chez les malades réfractaires à la chimiothérapie
  • En association avec le paclitaxel, docétaxel, ou à un inhibiteur de l’aromatase chez les patientes chimiosensibles
Le médicament est administré de manière hebdomadaire.
La dose de charge initiale est de 4 mg/kg. Les doses suivantes sont de 2 mg/kg, et débutent une semaine après l’administration de la dose de charge.
Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression éventuelle de la maladie.

Traitement adjuvant du cancer du sein avec surexpression de HER2

Le traitement est institué après la chirurgie, la chimiothérapie (néo-adjuvante ou adjuvante) et la radiothérapie, si indiquée.
L’administration du médicament se fait toutes les 3 semaines. La dose de charge initiale est 8 mg/kg, suivie 3 semaines plus tard d’une dose de 6 mg/kg en perfusion intraveineuse d’environ 90 minutes.
Les patientes sont traitées jusqu’à rechute de la maladie ou pendant une durée de 1 an.

Traitement du cancer du cancer de l'estomac avec surexpression de HER2

Ce médicament est homologué, en association avec la chimiothérapie pour les traitement des formes avancées de la maladie surexprimant le facteur HER2.

SA TOLÉRANCE

Les effets secondaires cardiaques

L’activation des récepteurs HER2 favorise l’hypertrophie et la prolifération des cellules musculaires cardiaques (cardiomyocytes) adultes et embryonnaires et réduit l’apoptose des cardiomyocytes.
Le trastuzumab, en inhibant l’activation de ce récepteur, bloque cette signalisation anti-apoptotique. Le nombre réduit des myocytes entraîne un étirement mécanique accru accompagné d’une activation neuro-humorale aggravant la dysfonction myocardique.
La cardiotoxicité du trastuzumab a été observée chez des patients recevant le traitement seul ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier en cas de traitement antérieur par anthracyclines. Cette toxicité peut être modérée à sévère.
De ce fait, la prescription d’Herceptin™ amènera votre médecin à suivre votre régulièrement votre cœur. Il pourra être amené à demander l’avis d’un cardiologue. 

Les autres effets indésirables

Globalement, bien que relativement peu fréquents, ont peut observer ::
  • Des réactions allergiques
  • De la diarrhée
  • Des nausées, des vomissements
  • Des douleurs abdominales, thoraciques, articulaires, musculaires
  • Des frissons, de la fièvre, des maux de tête, de la fatigue

Les autres anticorps monoclonaux ciblant -HER2

LE TRASTUZUMAB-EMTANSINE (T-DM1) - KADCYLA

En bref...

C'est un composé hybride comprenant un agent anti-microtubule, l'emtansine, conjugué à l’anticorps ado-trastuzumab (Herceptin™).
La maytansine est un agent cytotoxique qui inhibe la polymérisation de la tubuline.
Il s’agit d’une double thérapie ciblée qui grâce à l’anticorps permet de vectoriser la chimiothérapie cytotoxique engendrant ainsi une lyse cellulaire sélective

Son indication 

Il  est indiqué dans le traitement des cancers du sein HER2 positif métastatique ou localement avancé non résécable, ayant reçu au préalable du trastuzumab et un taxane, séparément ou en association. Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie localement avancée ou métastatique ou avoir présenté une progression de la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois suivant sa fin.

Sa posologie

La dose recommandée est de 3,6 mg/kg de poids corporel administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines.

Sa tolérance

Ce médicament est relativement bien toléré et les principaux effets secondaires sont, une thrombopénie, de la fatigue et une hypokaliémie (potassium bas dans le sang). 

        
LE PERTUZUMAB ( PERJETA™/OMNITARG™)

En bref

C’est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 ciblant aussi l’ErbB2 qui pourrait, contrairement à l’Herceptin™, inhiber les hétéro-dimérisations. Il pourrait ainsi être plus actif en cas de faible expression d‘ErbB2.

Son indication

Il est indiqué en association au trastuzumab (Herceptin™) et à une chimiothérapie, dans le traitement néo-adjuvant des adultes atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce avec un risque élevé de récidive.

Son utilisation, en pratique

La dose de charge initiale est de 840 mg en perfusion IV de 60 minutes, suivie toutes les 3 semaines d'une dose d'entretien de 420 mg administrée sur une période de 30 à 60 minutes. Lorsqu'il est administré avec :

  • L'Herceptin™: la dose de charge initiale du trastuzumab est de 8 mg/kg en perfusion IV, suivie toutes les 3 semaines d'une dose d'entretien de 6 mg/kg
  • Le docétaxel (Taxotère™) : la dose initiale du docétaxel est de 75 mg/m², cette dose étant ensuite administrée toutes les 3 semaines. La dose de docétaxel peut être augmentée à 100 mg/m² lors des cycles suivants si la dose initiale est bien tolérée.

 

Le traitement est poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. 

 Sa tolérance 

Les effets indésirables les plus fréquentes sont des diarrhées, l'alopécie et la neutropénie, y compris des neutropénies fébriles.

LE LAPATINIB (TYKERB/TYVERB™)

DE QUOI S'AGIT-IL ?

Cette petite molécule, active par voie orale, bloque de manière réversible la tyrosine kinase associée aux récepteurs HER2 (ErbB2) et aussi au récepteur épidermique de croissance EGFR ou HER1 (ErbB1). Un essai thérapeutique de phase 3 ( NEJM 2006;335 :2733-43 ), a rapporté la comparaison de l’efficacité de cette molécule (1250 mg/jour), en association avec la capécitabine (Xéloda™) (2000 mg/m²) a un traitement par le Xéloda™ seul. Tyverb™ a été donné de J1 à J14, tous les 21 jours, à des patientes présentant un cancer du sein avec métastases et HER2 positives.  
Les résultats intérimaires de cet essai ont montré un avantage de l’association par rapport au Xéloda™ seul, en termes de temps sans progression de la maladie.

SON INDICATION

Il est  indiqué en association à la capécitabine dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, avec surexpression des récepteurs ErbB-2 (IHC 3+ ou FISH amplifié), chez des patients réfractaires ayant reçu un traitement incluant une anthracycline, un taxane et le trastuzumab et en progression et pour lesquelles la poursuite ou la reprise du trastuzumab ne sont pas indiquées.

SON MODE D'ADMINISTRATION

Le médicament est habituellement prescrit à la dose de 1250 mg, soit 5 comprimés, en une seule prise par jour, à prendre à la même heure à distance des repas.

SA TOLÉRANCE

Ce médicament est relativement bien toléré.
Des précautions sont à prendre en raison de son impact sur certains organes, comme le rein, le foie et le cœur, comme pour Herceptin™. Les effets secondaires fréquents sont :

  • Digestifs : nausées, diarrhée qui nécessite sous un traitement complémentaire
  • Un état de fatigue, une perte d'appétit et parfois des insomnies
  • Des éruptions cutanées, surtout lorsque le lapatinib est co-prescrit avec le Xéloda™

Mise à jour

1er mai 2020