Les médicaments de thérapie innovante (MTI)

Définition des médicaments de thérapie innovante (MTI)

Ce sont des lymphocytes T humains génétiquement "manipulés" pour exprimer à leur surface un récepteur chimérique reconnaissant un antigène (Chimeric Antigen Receptor) ou CAR.

Ces thérapies appartiennent à une nouvelle catégorie de médicaments dénommés "médicaments de thérapie innovante" (MTI), et définis dans le règlement européen 2007-1394..

Ces nouvelles thérapies innovantes appartiennent à une sous-catégorie qui est constituée par les médicaments de thérapie génique, parce que l’efficacité des CAR-T est supportée par la séquence d’ADN recombinant qui a été introduite dans les lymphocytes T pour les rendre "actifs".

L'immunothérapie adoptive

LES PREMIÈRES APPLICATIONS

Les lymphocytes T représentent les principaux acteurs de la lutte contre les cellules tumorales.
L’immunothérapie adoptive consiste à administrer une source de lymphocytes T spécifiques d'un antigène donné, le plus souvent après expansion de ces cellules in vitro.
A son origine, elle consiste en un recueil de lymphocytes du patient à traiter. Les lymphocytes du patient, ex vivo , sont sélectionnés puis éduqués contre les antigènes choisis et enfin amplifiés. Ces lymphocytes "éduqués" sont réinjectés au patient. Les lymphocytes réinjectés sont par la suite souvent stimulés par des injections d’IL-2.

LES NOUVELLES MÉTHODES UTILISABLES 

Pour exploiter l'effet antitumoral des lymphocytes T dans le traitement des cancers plusieurs nouvelles stratégies sont en développement :

  • L’administration de lymphocytes T spécifiques d’antigènes tumoraux infiltrant les tumeurs (TIL)
  • La création de lymphocytes T transgéniques obtenus par clonage moléculaire du récepteur des lymphocytes T (TCR).
  • La création à partir de lymphocytes T, des lymphocytes T exprimant un récepteur chimérique composé de chaines d'immunoglobulines (CAR - récepteur antigénique chimérique) : CAR-T

Les lymphocytes T avec des récepteurs antigéniques chimériques (TCR)

LE RATIONNEL

L’utilisation de lymphocytes T autologues, c’est-à-dire du patient lui-même, capables de reconnaître spécifiquement les cellules tumorales est une piste de recherche  très prometteuse.
A partir de cette hypothèse, les chercheurs ont eu l'idée de transformer des lymphocytes T du patient en médicament "vivant".

LES TCR TRANSGÉNIQUES

Le principe...

Cette nouvelle technologie consiste à ré-injecter des lymphocytes T, préalablement prélevés chez le patient, auxquels le récepteurs T (TCR) a été modifié génétiquement. Cette technique réside dans la possibilité d’intégrer par transduction dans les lymphocytes T un gène codant pour un récepteur T spécifique d’un antigène tumoral.

Son intérêt...

L’avantage majeur de cette technologie est de pouvoir utiliser des lymphocytes T du sang périphérique. De plus, ces lymphocytes T ainsi modifiés peuvent reconnaître des antigènes intra- ou extra-cellulaires.
Un des inconvénient est qu'ils sont HLA spécifiques.

LA STRUCTURE DU CAR-T

Un CAR est un récepteur chimérique composé de 3 domaines

  • Le récepteur chimérique
    • Il porte les signaux d’activation, via le domaine de signalisation CD3 et l’expression des molécules de co-stimulation.
      Les signaux sont déclenchés dès la reconnaissance directe de la cible antigénique par le fragment variable (scFv) de l’Ig reconnaissant spécifiquement l’antigène tumoral cible.
  • Un domaine trans-membranaire
  • Une partie intracellulaire du récepteur
    • Elle permet l'activation du lymphocyte, après reconnaissance de l’antigène et la production de cytokines visant à détruire la cellule tumorale ainsi que l'expression de récepteurs de cytokines permettant la prolifération des CAR-T 

 

L’activation est amplifiée par la libération de cytokines inflammatoires liée à la lyse tumorale et l’activation des cellules présentatrices d'antigènes (cellules dendritiques ou CPA) et des monocytes/macrophages (syndrome de relargage cytokinique - CSR)

Les CAR T (chimeric antigen receptor)

LE PRINCIPE

Les CAR T-cells  (chimeric antigen receptor)

Ce sont des lymphocytes T prélevés du patient, puis modifiés génétiquement en laboratoire de manière à leur faire exprimer un récepteur artificiel, dit chimérique (CAR). Ce récepteur (CAR) est conçu de telle manière que sa partie extra-cellulaire reconnaisse un antigène tumoral, le plus spécifiquement possible afin d’éviter les effets néfastes sur d’autres organes du patient.
Les lymphocytes T avec des récepteurs antigéniques chimériques "CAR" ont l’avantage de ne pas être HLA restreints, c'est à dire qu'ils peuvent être appliqués à de plus larges populations de patients de groupes tissulaires différents.

Les différentes générations de CAR T-cells

C'est compliqué !
Ils sont la résultante de la fusion entre le domaine intracellulaire du récepteur du lymphocyte T (TCR) (CD3 et CD28) avec le domaine de liaison extra cellulaire d’un fragment isolé d’une chaîne variable d’un anticorps qui reconnait un antigène tumoral. Ils associent ainsi la spécificité d’un anticorps (lymphocyte B) et l’activité cytotoxique d’un lymphocyte T. Pour être efficace, les antigènes reconnus par des lymphocytes T CAR doivent être exprimés à la surface de la cellule tumorale. L’ajout de domaines de co-stimulation augmente la prolifération et la survie des cellules ainsi modifiées.

LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE CERTAINES LEUCÉMIES EST DÉJÀ VALIDÉE

La cible

C'est la protéine CD19 Les cellules CAR-T ciblent le CD19 qui est un antigène de surface de certains lymphocytes de type B.  La partie intracellulaire va, elle, se charger de l’activation des lymphocytes après fixation sur les cellules leucémiques.

Les premiers résultats

Ces constructions sont utilisées dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques (LLC), des leucémies aiguës  lymphoblastiques (LAL) et des lymphomes non-hodgkiniens à cellules B (NHL).
Les premiers résultats obtenus sont très encourageants avec des taux de réponses globaux de 80% dans les LAL et de 40-50% dans les LLC et des réponses complètes durables (> 3 ans).

LES MÉDICAMENTS HOMOLOGUÉS

Le Kymriah ™ (tisagenlecleucel)

Ce CAR-T ciblant le CD19 este homologué aux États-Unis et en Europe pour le traitement :

  • De la leucémie lymphoblastique de type B réfractaire aux autres traitements chez des patients âgés de plus de 25 ans.
  • Du lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire après la deuxième ligne ou plus d’un traitement systémique

Cette thérapeutique bénéficie, en France d'une ATU nominative.

L'Yescarta™ (axicabtagene ciloleucel)

Ce CAR-T est homologué comme traitement de 3ème ligne de certains lymphomes agressifs de type B exprimant la protéine de surface CD19+. Les résultats positifs obtenus ayant permis son homologation semblent être pérennes dans le temps.

Le Zalmoxis™ (nalotimagene carmaleucel)

Ce CAR-T vient d'être homologué aux États-Unis pour le traitement des cancers de la peau de type épidermoïde mais retiré du marché en Europe en octobre 2019.

Les médicaments homologués à ce jour...

CAR-T CibleIndication
Tisagenlecleucel (Kymriah™) CD19 Leucémies aiguës lymphoblastiques de type B
Axicabtagene ciloleucel (Yescarta™) CD19 Lymphomes non hodgkiniens
Nalotimagene carmaleucel (Zalmoxis™)  

Cancers épidermoïdes de la peau

Retiré du marché en octobre 2019

Le parcours de soin...

Étapes préliminairesPhase de traitement
  • 1ère consultation avec l'hématologue ; enregistrement et commande du produit; consultation avec l'infirmière assurant la coordination
  • J-21-J-30 Plasmaphérèse
  • 4 à 5 semaines début du traitement d'attente (bridging)
  • J-5 Lymphodéplétion (fludarabine et cyclophosphamide) - début hospitalisation
  • J0 administration du CAR-T
  • J-5 à J10 hospitalisation
  • J10 sortie dans un lieu situé à moins d’une heure du centre CAR T-cell
  • J10 à J28 consultation avec un examen neurologique et un bilan biologique au moins deux fois par semaine 
  • J28 consultation de suivi immédiat
  • M1, M3, M6, M12 consultations de réévaluation du traitement

 

 

 

Les examens du parcours de soin

  • Etapes

    Contenu

    Indication de traitement

    • LAL-B : myélogramme, immunophénotypage (CD19)
    • LNH : TEP-scanner, scanner CTAP, biopsie tumorale
    • Consentement du patient et inscription sur la base d’enregistrement du laboratoire pharmaceutique

    Avant leucaphérèse

    • Bilan biologique 
    • Sérologies virales
    • Échographie cardiaque
    • Évaluation de l’état veineux périphérique ± cathéter de dialyse

    Avant hospitalisation

    • LAL-B : myélogramme
    • LNH : TEP-scanner, scanner CTAP
    • Consultation neurologie
    • IRM cérébrale
    • Voie veineuse centrale
    • Fonction cardiaque
    • Bilan biologique 

    Après hospitalisation

    • À chaque consultation : examen clinique neurologique, bilan biologique
    •  À 1 mois, 3 mois, 6 mois, 9 mois, 1 an
      • LAL-B : myélogramme, immuno-phénotypage, biologie moléculaire
      • LNH : TEP-scanner, scanner CTAP

    Trois types spécifiques d’effets indésirables impliquant une surveillance attentive

    Le syndrome de relargage des cytokines

    Il survient généralement durant la première semaine suivant la perfusion des cellules CAR-T et qui peut durer jusqu’à sept jours. Il est déclenché par le relargage de cytokines pro-inflammatoires par les cellules T activées, en particulier de l’IFNγ et de l’interleukine-6. 
    Il se présente cliniquement par de la fièvre, une hypotension, une tachycardie, des frissons, la possibilité de troubles du rythme cardiaque.
    La prévention de cet effet indésirable fait appel d'anticorps monoclonaux dirigés contre l'IL6, tel que le tocilizumab (Roactermra™).
    Le traitement repose sur l’administration d’antalgique, antipyrétique, d’hydratation (sérum physiologique ou cristalloïdes) voire de corticoïdes, ou du tocilizumab (anticorps monoclonal ciblant le récepteur de l’IL-6)

    La neurotoxicité (appelé ICANS pour « immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome »)

    Elle est fréquente et toucherait plus de la moitiés des patients traités.
    Elle surviendrait aussi dans les jours suivants l’administration de CAR-T.
    Les symptômes sont des troubles de la parole (aphasie), une confusion, de la somnolence voire un coma ou des convulsions.
    Le traitement consiste en l’administration de corticoïdes et/ou tocilizumab (Roactermra™).
    Cet effet indésirable peut durer environ deux semaines.

    Une aplasie touchant les lymphocytes B

    La protéine CD19 est exprimé à la membrane des cellules B normales pratiquement tout au long du processus de différenciation. En revanche, le CD19 n’est pas exprimé à la surface des cellules souches hématopoïétiques et son expression est fortement diminuée ou perdue au stade de plasmocyte.
    Le traitement par des CAR-T ciblant CD19 induit une hypo-gamma-globulinémie et une aplasie B qui témoigne de la persistance in vivo des CAR-T cells. Néanmoins, les plasmocytes sont en partie épargnés, et on observe une persistance partielle de l’immunité humorale.

    L'environnement...

    Les CAR-T sont des organismes génétiquement modifiés (OGM), ce qui implique un suivi à long terme des patients pour améliorer les connaissances sur le profil de sécurité d’emploi en particulier virologique des cellules CAR-T.

    Symptômes et grades du CRES (CAR-T cell-related encephalopathy syndrome)

    Score CARTOX-10

    Grade 1
    7–9
    (déficience légère)

    Grade 2
    3–6 (déficience modérée)

    Grade 3
    0–2
    (déficience sévère)

    Grade 4
    État critique
    (score impossible à réaliser)

    Augmentation de la pression intracrânienne
    (PIC)

    0

    0

    Œdème papillaire
    stade 1–2 

    PIC < 20 mmHg

    Œdème papillaire
    stade 3–5

    PIC ≥ 20 mmHg ou œdème cérébral

    Convulsion

    0

    0

    Crise convulsive/épilepsie partielle
    Crise non convulsive à l’EEG avec réponse aux benzodiazépines

    Crises convulsives généralisées
    Etat de mal épileptique ou déficit moteur

    D’autres innovations possibles

    LES NOUVELLES GÉNÉRATIONS DE CAR-T

    Elles consistent en des améliorations structurelles dont l’objectif est d’amplifier l’activité thérapeutique.

    • Le renforcement de l’activation lymphocytaire par injection d’interleukine 2 (IL-2), seule ou associée.
    • L’éducation, puis réinjection des cellules dendritiques, après leur mise en contact in vitro avec des peptides tumoraux ou des fragments de cellules tumorales en voie de destruction (apoptosomes)
    • L’injection sous cutanée d’exosomes (fragments membranaires provenant des cellules dendritiques en culture activées par l’antigène tumoral).

    Ces modalités font l’objet de recherches cliniques de phase 2 ou 3.

    LES CAR-T ALLOGENIQUES (UCAR-T)

    Des cellules CAR-T allogéniques, produites à partir des lymphocytes T d’un donneur, sont aussi en développement et certaines d’entre elles pourraient permettre de standardiser la production et l’emploi de ces thérapies (« cellules CAR-T universelles »).
    Les premiers résultats de ce type d'approche sont très encourageants dans le traitement du lymphome de Hodgkin. 

    LES CAR-NK

    Les cellules NK sont des lymphocytes spécialisés dans la lyse cellulaire. Ils possèdent un rôle important dans la réponse immunitaire innée, non dépendante d’antigènes, contre les cellules infectées et tumorales.

    Ils ne pe produisent pas de cytokines en quantité importante après activation ce qui limiterait le risque de syndrome de relargage cytokinique (CRS).
    Potentiel cytolytique finement contrôlé par la balance entre  des signaux inhibiteurs transmis par les récepteurs reconnaissant des molécules HLA de classe I autologues dont l’expression peut être altérée sur les cellules tumorales et des ses signaux activateurs médiés notamment par NKG2D reconnaissant les molécules de stress MICA/MICB surexprimées sur de nombreuses cellules tumorales

    Mise à jour

    18 novembre 2020