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Les thérapies ciblées

Quelques définitions …

Une thérapie ciblée est un médicament « sélectif » qui s’attaque aux cellules cancéreuses en s'attaquant à une cible précise (récepteur, gène ou protéine) et en épargnant au maximum les cellules saines. Moins la « cible » est présente sur des cellules normales, plus le traitement sera sélectif et avec peu d’effets secondaires. Leurs modes d'action sont très variés. Grossièrement, trois approches ont été développées par les spécialistes :

  • Cibler la cellule cancéreuse : soit en bloquant les récepteurs à la surface des cellules tumorales, soit en interagissant avec des protéines de la cellule impliqués dans les mécanismes de prolifération ou de résistance aux défenses de l’organisme contre les cellules tumorales.
  • "Affamer" la cellule en bloquant tout ce qui aide la cellule à survivre et assure son métabolisme, comme, par exemple en bloquant les vaisseaux tumoraux anti-angiogenèse
  • Remettre en "état de marche", le système immunitaire du patient, lui permettant, ensuite, de détruire la cellule cancéreuse.

 

Les prérequis actuels...

Un bilan trés spécifique avant de selectionner l'option de traitement est nécessaire pour sa bonne conduite et son efficacité optimale.

L’analyse « FISH », ou bien l’analyse de « Caryotype » 
C'est une simple prise de sang.
L'analyse recherche des anomalies des chromosomes (tels que les délétions 13q, 11q, 17p, trisomie 12), qui sont un facteur prédictif de l'efficacité du traitement proposé. Par exemple, si une délétion du bras court du chromosome 17 (délétion 17p) est associée à une moindre efficacité d'une chimio-immunothérapie traditionnelle.

Statut mutationnel des IGHV (chaines lourdes des immunoglobulines)
Il s’agit d’un marqueur génétique. Il est un facteur pronostique important, notamment, pour prédire la vitesse de progression et aussi comme facteur prédictif de l'efficacité des traitements :

  • « IGHV muté » : facteur pronostique favorable (progression lente) ; et un facteur prédictif de l'efficacité d'une chimio-immunothérapie en termes de rémission longue (pour certains patients, on parle de rémissions très longues au delà de 10 ans)
  • « IGHV non-muté » : facteur pronostique moins favorable (progression plus rapide) et facteur prédictif dans le sens que des thérapies ciblées ont de meilleures chances à procurer une rémission profonde et donc longue qu’une chimio-immunothérapie

Recherche d’une mutation TP53
Il s’agit d’un gène du bras court du chromosome 17 qui aide à limiter la prolifération des cancers. Si ce gène manque ou est muté (et alors est dysfonctionnel), des thérapies ciblées ont de meilleures chances à procurer une rémission profonde et donc longue qu’une chimio-immunothérapie.

Le rituximab (MabThéra™ et biosimilaires)

Le RITUXIMAB est un anticorps monoclonal chimérique d’où le suffixe ximab

Environ 80 % de la structure de la molécule est d’origine humaine, notamment le fragment Fc et une minorité d'origine murine (de souris), notamment le site de liaison à l'antigène qui reconnaît le CD20+ (CD = Cluster of Differenciation ) qui est une protéine de surface des lymphocytes B. Une fois reconnu, le lymphocyte B porteur du CD20+ est détruit par le rituximab. Son mode d'action fait intervenir principalement  une cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC), mais aussi sur l’activation du complément et une induction directe d’apoptose.
Ce médicament est homologué pour le traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique en association à une chimiothérapie.
En monothérapie et en traitement de première ligne, les taux de réponses sont de l’ordre de 50 à 70 %, dont peu de réponses complètes.

L'association Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab (FCR)

Elle est devenue le nouveau standard de traitement en première ligne. Cette association donne des résultats qui sont significativement meilleurs en termes de réponses complètes. L’association rituximab/fludarabine (RF) est synergique et a permis, par rapport à la fludarabine seule, d’augmenter :les taux de réponses complètes de 20 % à 38 % ( p = 0,002), la survie sans progression de 45 % à 67 % ( p < 0,0001) et la survie globale à deux ans. de 81 % à 93 % s 81 % (p = 0,0006).
La dose usuelle est de 375 mg/m², administrés à J1 du premier cycle, suivis par 500 mg/m² administrés à J1 de chaque cycle suivant, pour un total de 6 cycles. Le traitement comporte, au total, 6 cycles de perfusions à vingt-huit jours d'intervalle.
La toxicité du rituximab est faible. Les premières injections peuvent s’accompagner de fièvre mais aussi parfois des nausées, de la fatigue ou des maux de tête.
Vous ne pourrez pas conduire après le traitement en raison de la prémédication.

Les protocoles FR et FCR

La chimiothérapie, par Fludara™ avec ou sans cyclophosphamide, est administrée après la perfusion de rituximab. Un traitement prophylactique par une hydratation appropriée et une administration d’un uricosurique (allopurinol), 48 heures avant l’instauration du traitement est recommandé afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale.
Des effets secondaires, de type allergique sont rares, mais justifient une perfusion particulièrement lente (6 à 8 heures), au début et une surveillance lors des premières injections. Ceci peut justifier une hospitalisation de jour. Une prémédication par des médicaments antiallergiques et antipyrétiques est nécessaire pour éviter certains effets secondaires. À noter que  vous ne pourrez pas conduire après le traitement en raison de la prémédication.

  • Le FCR injectable comprend l’administration par voie intraveineuse de 3 médicaments : le rituximab, le fludarabine et le cyclophosphamide. La durée moyenne de l’administration à l’hôpital est de 1 à 3 jours. Il est possible de prendre un relai par voie orale pour les jours 2 et 3. Ce cycle sera répété tous les 28 jours.
  • Le FCR oral e comprend l’administration des mêmes trois médicaments : rituximab + fludarabine par voie orale et le cyclophosphamide par voie orale.

La durée moyenne de l’administration à l’hôpital du rituximab est de 3 à 5 heures, sauf la première injection qui durera environ 7 heures. Cette administration sera répétée tous les 28 jours.

L’ofatumumab (Arzerra™)

C’est un anticorps monoclonal qui est la version "humaine" du rituximab (MabThera™).
Comme lui, il cible la protéine CD20 située à la surface des lymphocytes B. Sa nouvelle structure devrait permettre d’améliorer la tolérance du traitement.
Il est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l’alemtuzumab.
La dose recommandée est de 300 mg pour la première perfusion et de 2 000 mg pour toutes les perfusions suivantes. Les perfusions sont administrées à raison d’une perfusion par semaine pendant 8 semaines consécutives, suivies 4 à 5 semaines plus tard, d'une perfusion par mois pendant 4 mois consécutifs (c’est-à-dire toutes les 4 semaines).
Sa tolérance est acceptable, proche de celle du rituximab. Une prémédication, avant la perfusion, comprenant de la cortisone, du paracétamol et un médicament antiallergique est nécessaire.
A noter que la commercialisation de ce produit pourrait s'arrêter prochainement. 

L'obinutuzumab (Gazyvaro™)

L'obinutuzumab (Gazyvaro™) est un nouvel anticorps monoclonal dirigé contre la protéine CD20, comme le rituximab.
Le Gazyvaro™ est indiqué en association avec le chlorambucil pour le traitement des patients adultes  atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.
La dose recommandée est de 1 000 mg administrés sur J1 et J2, à J8 et J15 du premier cycle de traitement de 28 jours précédée d'une prémédication.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK)

LA TYROSINE KINASE DE BRUTON (BTK)

La physiopathologie de la LLC fait intervenir une activation aberrante des voies de signalisation du récepteur des lymphocytes B, BCR, conduisant à la survie et à la prolifération cellulaire. Une voie est alors hyper-exprimée de façon uniforme : celle de la tyrosine kinase de  Bruton (BTK). L'utilisation d'inhibiteurs de tyrosine kinase de la voie du récepteur B (BCRi) est de ce fait une cible intéressante.

IMBRUVICA™ (IBRUTINIB)

C'est une petite molécule active par voie orale inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton* (BTK).
Les essais de phase 3 ont comparé, chez des patients en rechute de LLC (excluant, cependant, les délétions 17p) l’immunochimiothérapie associant rituximab + bendamustine + ibrutinib (BRI) au protocole rituximab + bendamustine(BR). L'association "BRI" s'est révélée supérieure.au protocole standard "BR".
Plus récemment, en traitement de première chez des patients âgés, l'ibrutinib s'est révélé supérieur à l'association FCR. D'autre part, l'association ibrutinib + rituximab. était équivalente à l'ibrutinib en monothérapie.  Il est indiqué 

  • En monothérapie,pour le traitement de la LLC) non précédemment traités (en première ligne).
  • En monothérapie ou en association à la bendamustine et au rituximab (BR) pour le traitement d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur

La posologie recommandée en monothérapie ou en association, est de 420 mg (trois gélules) une fois par jour Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance.
Sur le plan de la tolérance, ce traitement peut être à  l'origine de problèmes cardiaques, en particulier des troubles du rythme (fibrillation atriale) nécessitant un suivi précis. Des hémorragies ont été fréquemment rapportées en raison de son interaction avec les facteurs de la coagulation. Ceci contre-indique l'utilisation de médicaments anti-agrégant plaquettaires comme l'aspirine ou le clopidogrel.
Des douleurs articulaires sont possibles. Une baisse des globules blancs et des plaquettes peut être observée. Des mycoses sont possibles

CALQUENCE™ (ACALABRUTINIB)

C'est un inhibiteur de BTK de seconde génération. Il est indiqué pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) :

  • En monothérapie ou en association à l’obinutuzumab, chez les patients non précédemment traités, sans délétion 17p ni mutation du gène TP53 et inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose,
  • En monothérapie chez les patients intolérants ou inéligibles à un traitement par ibrutinib.

En France il bénéficie d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation 'ATU). La dose recommandée est de 100 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Sa tolérance est acceptable. Les effets secondaires décrits sont des maux de tête (spécifiques), des diarrhées, des infections respiratoires, de la fatigue, des nausées, arthralgies, hypertension, fibrillation atriale. Ils sont similaires à ceux de l'ibrutinib.

 

*Dr. Ogden Bruton, pédiatre américain qui a décrit le syndrome d’immunodéficience héréditaire liée au chromosome X associé à une absence d'anticorps (agammaglobulinémie).

l’idelalisib (Zydelig™)

EN BREF...

Le Zydelig™ inhibe la PI3K delta, une protéine qui est surexprimée dans de nombreuses tumeurs malignes à cellules B et qui joue un rôle dans la survie, la prolifération et la migration des cellules cancéreuses. Elle fait partie, elle aussi, d'une tyrosine kinase de la voie du récepteur B. C'est un inhibiteur (BCRi).

EN PRATIQUE...

Il est homologué en association avec le rituximab pour le traitement de LLC en tant que traitement de première intention en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement.
La dose recommandée est de 150 mg, par voie orale, 2 fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Le comprimé doit être avalé en entier, avec ou sans nourriture.
Sa tolérance est acceptable. Néanmoins, elle est marquée par une neutropénie fréquente et une augmentation du risque d'infections, parfois sévères, de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii ou d'infection à cytomégalovirus (CMV). 
De diarrhées et des problèmes dermatologiques sont aussi possibles.

Le Venclyxto™ (vénétoclax)

EN BREF, LE VENETOCLAX

Les membres de la famille des protéines BCL2 qui régulent l'apoptose sont destinées à la prévention de l’apoptose pour des raisons encore mal connues. Le blocage de cette protéinee BCL2 par des médicaments comme le venetoclax conduit à l’apoptose dans les cellules de la LLC et à un contrôle de la maladie. Cette molécule est un inhibiteur sélectif de la protéine anti-apoptotique BCL-2 (B-cell lymphoma 2) et se comporte ainsi comme un inducteur d'apoptose.
Une surexpression de BCL-2 a été mise en évidence dans les cellules de la LLC. Cette surexpression est impliquée dans la survie des lymphocytes  tumoraux. De plus, elle est associée à la résistance à la chimiothérapie.
Cette molécule se lie directement au sillon de liaison du domaine BH3 de BCL-2, en déplaçant les protéines pro-apoptotiques contenant le motif BH3 telles que BIM, pour initier la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization) , l'activation des caspases et l'apoptose.
Le vénétoclax exerce son activité cytotoxique sélectivement sur les cellules tumorales surexprimant BCL-2. Des résultats importants ont été obtenus chez des malades réfractaires à la fludarabine et présentant une délétion du chromosome 17p (LLC 17p).
En monothérapie ou en association avec le rituximab, les études cliniques ont permis de montrer un taux de réponses complètes de 20%. De plus, chez 69 % des patients ainsi traités, la maladie n'avait pas progressé après un suivi de 15 mois.
En première ligne, 6 cycles de chimio-immunothérapie (fludarabine–cyclophosphamide–rituximab ou bendamustine–rituximab) ou 12 cycles de venetoclax–rituximab, venetoclax–obinutuzumab, ou venetoclax–obinutuzumab–ibrutinib [ibrutinib est arrété en de maladie indetectable], l'association avec un anti-CD20 s'est révélée supérieure à la chimio-immunothérapie classique.

SES INDICATIONS

En association avec l’obinutuzumab, pour le traitement de la LLC non précédemment traitée ou avec le rituximab, pour le traitement de la LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
En monothérapie, il est indiqué pour le traitement de la LLC en présence de délétion 17p ou de mutation TP53, chez les patients inéligibles ou en échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B et chez les adultes en échec à la fois à une chimio-immunothérapie et à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B.
En France il bénéficie d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU) de cohorte.
La dose initiale de vénétoclax est de 20 mg une fois par jour pendant 7 jours. Celle ci est augmentée progressivement sur une période de 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne recommandée de 400 mg.
Cette molécule présente des effets indésirables spécifiques : la possibilité d'un syndrome de lyse tumorale lors de l'initiation du traitement, ce qui explique que la dose prescrite sera augmentée progressivement et une toxicité hématologique affectant les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes.

En résumé, les nouvelles thérapies ciblées pour la LLC....

 

 

Mode d’action

Indication

Posologie

Effets indésirables

Ibrutinib (Imbruvica™)

Inhibition de de la oie du récepteur des cellules B (BCR) via la tyrosine kinase de Bruton (BTK)

LLC avec une anomalie TP53 ou rechute

Orale
420 mg/jour à heure fixe

Saignements
Arythmie
Infections
Cytopénies
Diarrhées

Acalabrutinib
(Calquence™)

 

Inhibiteur de seconde génération de la tyrosine kinase de Bruton (BTK)

LLC en monothérapie ou en association à l’obinutuzumab,
En monothérapie chez les patients intolérants ou inéligibles à un traitement par ibrutinib. 

Orale
100 g deux fois par jour

Diarrhées,
Infections respiratoires,
Fatigue
Nausées, arthralgies
Hypertension
Fibrillation atriale

Idelalisib
(Zydelig™)

Inhibition de BCR via PI3K-δ

LLC avec une anomalie TP53 ou rechute

En association à un anti-CD20
Orale
150 mg × 2/j

Infections (CMV)
Neutropénies
Cytolyse hépatique
Pneumopathie interstitielle
Diarrhées

Vénétoclax (Venclyxto™)

Inhibition de BCL2

LLC avec une anomalie TP53 ou rechute si CI ou échec d’un BCRi

Orale
Augmentation progressive par palier de 7 jours jusqu’à 400 mg/j

Syndrome de lyse tumorale
Cytopénies

 

Les nouveaux paradigmes...

Association fludarabine (F) cyclophosphamide (C) et rituximab (R) - FCR
Permet des survies très prolongées chez les patients avec un profil IGHV muté

Les inhibiteurs du BCR (BCRi), inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ou les inhibiteurs de la phosphoinositide 3-kinase (PI3Kδ)
Améliorent la survie sans progression notamment des patients avec une inactivation de TP53 ; del(17p) et/ou mutations de TP53

Chez les patients avec une LLC en rechute/réfractaire

Mise à jour

24 décembre 2023