Les biothérapies

La recherche sur « machinerie » cellulaire…

LA RECHERCHE FONDAMENTALE

Les scientifiques ont mis en évidence l’existence de nombreux processus de transmission de signaux entre les cellules allant de « l'ordre » de se « multiplier » à celui de « se suicider », en passant par l'homéostasie quand aucune multiplication cellulaire n'est utile.

Parallèlement, on s'est aperçu qu'au cours des cancers, ces mécanismes sophistiqués de régulation de la croissance tumorale étaient déréglés et qu'un certain nombre de récepteurs étaient soit en trop grand nombre (surexprimés), soit suractivés, soit encore que les molécules qui transmettent le signal étaient anormales et transmettaient un signal permanent de multiplication ou au contraire ne transmettaient pas un signal de mort cellulaire.

LA RECHERCHE TRANSLATIONNELLE

A partir des données obtenues par la recherche fondamentale sur ces mécanismes, elle a permis la mise au point de nouveaux médicaments qui ont, déjà, profondément renouveler et améliorer le traitement du cancer. 

"THE HALLMARKS OF CANCER"

Dans un article publié dans la revue "Cells", il y a près de 20 ans, dont le titre est "The hallmarks of cancer"", que l’on peut traduire par "les capacités spécifique des cancers",  D. Hanahan et R. Weinberg montrent que les cancers acquièrent six capacités distinctives que sont :

  • L’autosuffisance en signaux de croissance,
  • L’insensibilité aux signaux inhibiteurs de la croissance,
  • La capacité à éviter l’apoptose,
  • La capacité de se répliquer indéfiniment,
  • L’induction de l’angiogenèse
  • La capacité à former des métastases.

En 2011, dans un nouvel article "Hallmarks of cancer : The next generation ", ces mêmes auteurs mettent aussi en évidence deux caractéristiques favorisant les cancers, mais qui ne sont pas qualifiées de capacités distinctives : l’inflammation favorisant les tumeurs et l’instabilité et mutations du génome.

Grace à la découverte des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs, au progrès de la biologie moléculaire et au concept développé par Hanahan et Weinberg, le cancer apparaît comme une maladie de la signalisation.  La tumeur possède un génome original qui s’exprime :

  • Au niveau structural par analyse des gènes à travers :
    • Mutations
    • Délétions
    • Amplification
    • Translocation
  • Au niveau fonctionnel par l’analyse des transcrits à travers :
    • Surexpression
    • Sous-expression

Les médicaments de la dernière décennie.

LA FILIATION....

La grande majorité des médicaments de chimiothérapie traditionnelle a été conçue pour bloquer la multiplication cellulaire en s’attaquant à l’ADN de la cellule ou au fuseau mitotique nécessaire à la division cellulaire.
L’inconvénient de cette approche est la relative non-spécificité des médicaments qui ne peuvent épargner les cellules saines. Il s’ensuit des effets secondaires, comme, par exemple, la perte des cheveux, les troubles digestifs, nausées, vomissements, diarrhées, mucite ou une toxicité pour la moelle osseuse.

Les découvertes de biologie moléculaire, suscitées par le "Projet Cancer" initié au début des années 1970 par le président des États-Unis, Richard Nixon, débouchent maintenant sur de nouveaux axes thérapeutiques n'utilisant plus l'atteinte cytotoxique, comme moyen de guérir le malade, mais plutôt l’utilisation d’un frein pour ralentir ou arrêter le développement des métastases, n'entraînant pas obligatoirement la mort des cellules cancéreuses mais réduisant considérablement leur potentiel délétère.

UNE DÉFINITION PARMI D'AUTRES

Les thérapies ciblées

Elles constituent une nouvelle classe thérapeutique du traitement du cancer, apparues à la fin des années 1990, dont le nombre de molécules disponibles n’a cessé d’augmenter.

Le qualificatif « ciblé »

Il fait référence au fait que ces traitements sont développés pour bloquer une anomalie moléculaire identifiée dans la tumeur et impliquée dans les mécanismes de l’oncogenèse (prolifération tumorale, angiogenèse…).
Ces thérapies visent les anomalies moléculaires plutôt que l’origine de la tumeur primitive. Elles font partie de ce que l'on désigne sous le terme de « médecine de précision ».

LA TRANSDUCTION DU SIGNAL

Elle correspond au processus par lequel une molécule extracellulaire (ligand) va activer un récepteur membranaire. De cette activation, va naître  une modification des molécules intracellulaires, entraînant secondairement une réponse de la cellule. Il s’en suit une cascade de signaux à l’intérieur de la cellule. 
À chaque étape de la cascade, le signal peut être amplifié et, de ce fait, un signal très faible peut provoquer une réponse importante.
Le signal, in fine, va entraîner des modifications cellulaires soit au niveau de l’ADN, soit dans l’activité des enzymes du cytoplasme de la cellule.
Cette cascade d’événements va conduire à l’activation intracellulaire du gène Ras.

LES OPTIONS VALIDÉES ACTUELLEMENT

La grande majorité des thérapies ciblées intervient à un ou à plusieurs des « étages » de la transduction du signal. Pour interférer avec ces processus, trois stratégies différentes sont possibles et ont déjà été confirmées dans le traitement de nombreux types de cancers :

  • Bloquer les ligands des récepteurs membranaires grâce un anticorps monoclonal
  • Bloquer les récepteurs membranaires par un anticorps monoclonal
  • Empêcher l’activation des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase (enzyme impliquée dans la phosphorylation des protéines). C'est une importante famille de récepteurs membranaires impliqués dans de nombreux processus cellulaires dont il existe 18 familles chez les vertébrés
  • Bloquer la cascade de transduction par les inhibiteurs de tyrosine kinase, les molécules agissant sur la voie PI3K/PTEN/AKT/mTOR et les inhibiteur du ras. 

 

Dix propriétés ou potentialités, retrouvées dans tous les cancers et impliquées dans le développemen

 

Dérèglements

(schéma de Hanahan et al. Cell 144, March 4, 2011)

thérapie ciblée
Prolifération hors contrôle due à une addiction aux facteurs de croissance Anti-EGFR
Dérèglement du métabolisme énergétique Inhibiteurs de la glycolyse aérobique
Résistance aux signaux de mort (apoptose) Pro-apoptotiques ; BH3 mimétiques, inhibiteurs bcl2
Instabilité génomique et mutation Inhibiteurs de PARP
Angiogenèse Inhibiteurs du VEGF
Activateurs de l'invasion et des métastases Inhibiteurs du HGF/c-Met
Inflammation tumorale Anti-inflammatoires sélectifs
Immortalisation Inhibiteurs des télomérases
Échappement à la surveillance  immunologique Anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PDL1
Résistance aux signaux anti-prolifératifs Inhibiteur des kinases cycline-dépendantes

Quelles « cibles ?

LE CONTEXTE

Il s’agit, le plus souvent d’altérations de gènes qui sont à l’origine de la production de protéines anormales responsables du phénotype « cancéreux ». Ces protéines sont dites oncogéniques.
Deux types d’anomalies, mutuellement non exclusives, peuvent être alors observées :

  • La production d’une protéine oncogénique hyperactive de façon inappropriée ou surexprimée,
  • La perte de fonction d’un gène suppresseur de tumeur ou « anti-oncogène. Dans ce cas, à ce jour, on ne sait pas encore réactiver le gène suppresseur

 

LES MOYENS

La cascade...


La fixation d’un ligand (molécule qui se lie de manière réversible sur une macromolécule cible, protéine ou acide nucléique) sur son récepteur transmembranaire entraîne une cascade d’activation par phosphorylation de protéines partenaires, permettant la transcription de gènes cibles. C’est la transduction du signal.
Il s’agit d’un processus universel, dont la dérégulation contribue souvent à la cancérogenèse.

LES "CIBLES" ACTUELLES

Le thérapies ciblées actuelles visent soit à bloquer la signalisation au niveau extracellulaire des récepteurs de la cellule, soit à stopper la signalisation intracellulaire du récepteur, ou au niveau de protéines intracellulaires intermédiaires impliquées dans la cascade de signalisation.

  • Les voies de signalisation intracellulaires,récepteurs membranaires ou acteurs intracellulaires
    • Les anticorps monoclonaux, médicaments en « ab »
    • Les petites molécules intra-cytoplasmiques, les médicaments en « ib »
  • Les molécules impliquées dans l'angiogenèse et la néo-angiogenèse
  • Les processus à l'origine de l'apoptose

 

Ces médicaments peuvent être des traitements de maintenance du cancer, à l'instar des pathologies cardiovasculaires, par exemple.




Une classification en pleine évolution

Les anticorps monoclonaux pour viser une cible extra-cellulaire "mab"

  • Ce sont de grandes molécules produites en laboratoire.
  • Leur mode d'action est similaire aux anticorps naturels produits par le système immunitaire.
  • Ils reconnaissent et se lient spécifiquement à certaines protéines présentes à l'extérieur ou à la surface des cellules cancéreuses (récepteurs) et qui les incitent à se diviser de façon incontrôlée ou à survivre.
  • Ils neutralisent ces protéines et par conséquent stoppent la croissance tumorale.
  • Ils peuvent être combinés à un médicament de chimiothérapie, à une toxine ou à une substance radioactive dans le but de les délivrer spécifiquement aux cellules cancéreuses.
  • Ils sont toujours administrés par voie intraveineuse.

Les petites molécules pour viser une cible intra-cellulaire "nib"

  • Elles pénètrent à l'intérieur des cellules cancéreuses
  • Elles neutralisent une parmi les cibles responsables de la croissance maligne
  • Elles sont actives par voie orale

 

Les médicaments de thérapie ciblée peuvent être classés en fonction de leur mode de fonctionnement, ou de ce qu'ils ciblent au sein des cellules.

Les inhibiteurs d'enzyme

  • Les enzymes sont des protéines qui accélèrent les processus biologiques.
  • Ils inhibent certaines enzymes responsables de la division des cellules cancéreuses.
  • Les inhibiteurs de la tyrosine kinase qui est une enzyme jouant un rôle important dans la croissance et la division des cellules, bloquent des tyrosines kinases spécifiques qui indiquent aux cellules cancéreuses de se développer.

Selon leur cible au sein de la cellule

  • Les médicaments affectant la transduction des signaux à l’intérieur des cellules, à partir d'un récepteur, habituellement membranaire
  • Les molécules bloquant l’angiogenèse
  • Les produits affectant la transduction et/ou la mécanique du cycle cellulaire
  • Les substances stimulant l’apoptose et/ou la dégradation des protéines

Les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées

Résistance primaireRésistance secondaire
  • Résistance pharmacologique
  • Activation de voies de signalisation parallèles (contournement)
  • Cible non cruciale (pas d'addiction)
  • Mutation au site de liaison du médicament
  • Amplification génomique en aval de la cible
  • Rétrocontrôle positif au niveau de la cible
  • Différenciation à partir des cellules souches tumorales
  • Adaptation du micro-environnement tumoral

Mise à jour

2 mai 2020