Les inhibiteurs de la PARP

généralités

Les génomes sont continuellement endommagés par des stress environnementaux, et, dans des cellules se divisant, par des erreurs de la réplication de l’ADN.
Selon le niveau et le type de dégâts, les cellules peuvent tenter de réparer le génome, ou mourir.
Dans des cellules se divisant, l’un des risques majeurs est l’apparition de mutations, qui sont produites par des échecs ou des erreurs de la réparation. Si une mutation confère un avantage de survie/prolifération, ou induit une instabilité génomique, alors les risques de développer des cancers sont très élevés.

En cas de défaut de la recombinaison homologue (HR) sans mutation...

LE CONTEXTE

La moitié des cancers de l'ovaire présentent un défaut de la recombinaison homologue (HRD), sans que cela ne soit nécessairement lié à une mutation inactivatrice de BRCA. Ce défaut  d'HR peut être aussi liée à une méthylation du promoteur de BRCA ou une mutation d’un autre gène impliqué dans la réparation de l’ADN.

Plusieurs laboratoires ont développé des tests moléculaires diagnostiques de ce statut "HRD" permettant de rechercher, ce qui est communément nommé tantôt « cicatrice génomique », tantôt phénotype de type BRCA (BRCAness) ou HRD, par opposition à HRP (homologous repair proficiency). Ces cicatrices correspondent à des profils génomiques remaniés consécutifs d’un défaut de la recombinaison homologue.

SON IMPLICATION

Le test myChoice® HRD pourrait discriminer une autre population pouvant bénéficier du traitement par cette classe de médicaments.

L'intégrité de l’ADN

LE MAINTIEN DE L’INTÉGRITÉ DE L’ADN EST FONDAMENTAL POUR LA SURVIE CELLULAIRE...

Au cours de son existence, l’ADN d’une cellule subit de multiples dommages.On estime que pour remplir ses fonctions de base, une la cellule doit faire face, spontanément, jusqu’à 40 000 ruptures simple brin d'ADN par jour.
Ces ruptures peuvent, aussi, être la conséquence d'une exposition à des agents endogènes, tels que des molécules réactives produites par le métabolisme cellulaire, ou des agents environnementaux comme les rayons UV, rayons X ou certains produits chimiques.

Les dommages se manifestent par des modifications de bases, des cassures d’un ou parfois des deux brins d’ADN ou des liaisons chimiques entre des bases d’un même brin ou des deux brins complémentaires.

LA RÉPARATION DE L'ADN

Afin de réparer ces anomalies, la cellule dispose d’une machinerie enzymatique multiple, complexe, avec des enzymes spécifiques de certaines anomalies de l’ADN...

Cette machinerie joue un rôle fondamental dans la préservation de l’intégrité du génome.
Les systèmes de réparation de l’ADN cellulaire sont complexes, multiples et spécifiques au type de lésion.
Si les modifications du code génétique ne sont pas corrigées, elles peuvent avoir comme conséquence l’activation d’oncogènes ou l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur responsables de cancers. De fait, des défauts dans les voies de réparation de l’ADN sont associés à une fréquence accrue de cancers.

Comment "ça marche" ?

Les cassures double brin de l'ADN font suite à des cassures d’un seul brin d'ADN non corrigées avant la réplication de l’ADN. Elles sont la conséquence, par exemple, d'une exposition à des agents externes tels que les radiations ionisantes ou suite à des liaisons entre des bases de deux brins complémentaires.
Les cellules disposent de six grandes voies de la réparation de l’ADN appelées

  • Réparation directe (DR) Direct Rrepair
  • Réparation par excision de nucléotides (NER) Nucleotide excision repair
  • Réparation par excision de bases (BER) Base excision repair 
  • Réparation des mésappariements (MMR) Mismatch repair 
  • Réparation par recombinaison homologue (HR) Homologous repair 
  • Jointure d’extrémités non-homologues ( NHEJ) Non-homologous end-joining 

 

Dans le cas des cassures double brin de l'ADN, plusieurs mécanismes sont mis en œuvre :

  • La voie principale Homologous recombination (HR)
    • Elle  répare le brin lésé en se basant précisément sur la copie intacte d’ADN à disposition après la réplication .
  • Les voies alternatives  Non-homologous end joining (NHEJ) et Single-strand annealing (SSA) qui sont associées à un taux plus élevé d’erreur de réparation.
    • Les voies alternes sont donc considérées comme mutagènes par rapport à la voie HR car cette réparation se fait au prix de davantage d’erreurs dans le code génomique.  

 

Les enzymes impliquées 

Les poly-(ADP-riboses) polymérases (PARP) sont les enzymes participant aux réparations des lésions simple brin.
Les enzymes BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, RAD51 C … participent à la réparation HR des lésions double brin.

Les mutations germinales de //BRCA//

LES GÈNES BRCA1 & 2

Ils encodent des protéines impliquées notamment dans la transcription, la régulation du cycle et la réparation d’ADN, lors de cassures double brin, par le mécanisme de la réparation par recombinaison homologue (HR). En cas de déficit par mutation BRCA de ces protéines, le relais est pris par des voies alternatives nettement moins stables sur le plan génomique et il en découle un potentiel carcinogène de cette mutation.

LES PARP

Les poly- (ADP-riboses) Polymérases (PARP) sont des enzymes qui, comme les protéines BRCA, sont impliquées dans la réparation de l’ADN pour les cassures simple brin.
Ces voies de réparation sont complémentaires et si l’une des voies est déficiente et que l’on bloque l’autre, on aboutit, par le phénomène de létalité synthétique , à la mort cellulaire par apoptose.

CANCERS AVEC MUTATIONS BRCA1 ou BRAC2

Les patientes porteuses d’une mutation germinale hétérozygote du gène BRCA1 ou BRCA2 ont un risque augmenté de développer un cancer du sein jusqu’à l’âge de 70 ans de 60 à 85% et de l’ovaire de 15 à 40%.
Les gènes BRCA1 et BRCA2 encodent des protéines impliquées notamment dans la transcription, la régulation du cycle et la réparation de l’ADN par le mécanisme "HR" .
Lorsqu’une cellule hétérozygote pour BRCA perd son unique allèle fonctionnel au cours d’un accident évolutif, l’activité de HR s’arrête au profit des voies alternes telles que le NHEJ et le SSA. L’instabilité génétique qui en découle explique le potentiel carcinogénique de cette mutation

Comment "ça marche"

BRCA Actif Déficit BRCA Déficit BRCA
PARP inhibée PARP active PARP inhibée
Pas d'effet Instabilité génomique 
Cancer
Apoptose

La létalité synthétique

La léthalité synthétique est une interaction génétique où la combinaison de mutations entre deux ou plusieurs gènes conduit à la mort cellulaire.
Le principe repose sur le fait qu'une cellule présentant deux mutations, viables individuellement à l'état hétérozygote, deviennent sont létales à l'état homozygote.

Réparation de l'ADN

Réparation par excision de bases - PARP1Recombinaison homologue sous la dépendance des gènes BRCARéparation de l'ADN cellulaireMort de la cellule par apoptose
Active Active OUI NON
Inhibée Active OUI NON
Active Mutée OUI NON
Inhibée Mutée NON OUI

LES INHIBITEURS DE PARP ET DE LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE

LES PARP...

Des enzymes

Les poly- (ADP-riboses) polymérases (PARP) sont des enzymes qui, comme les protéines BRCA, sont impliquées dans la réparation de l'ADN, mais en utilisant une voie différente, la voie PARP pour les cassures simple brin.

Le double blocage ou létalité synthétique..

Les  voies de réparation de l'ADN, recombinaison homologue dépendante de BRCA et voie PARP, sont complémentaires. Si l'une des voies est déficiente (la recombinaison homologue par mutation de BRCA ) et que l'on bloque l'autre par un inhibiteur de PARP, on aboutit à la mort de la cellule par apoptose, alors que la cellule reste viable si une seule voie est déficiente.

ABSENCE DE MUTATION VERSUS MUTATION...

Pour les cellules normales, non mutées
...

Les gènes BRCA1 et BRCA2 régulent la réparation des cassures double brin par la voie de recombinaison homologue (HR).
Si on ajoute un inhibiteur de l'enzyme PARP1 celui-ci bloque le système de réparation BER et rien ne se passe....  Il en va de même lorsque l'on laisse intacte la voie du BER.

Pour les cellules tumorales présentant une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 ...

La régulation de la réparation des cassures double brin par la voie de recombinaison homologue (HR) devient inopérante.
Les cassures simple-brin non réparées du fait de l’inhibition de PARP1 se transforment en cassures double-brin au cours de la réplication de l'ADN, ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire en G2/M conduisant à l'apoptose de la cellule.

LES INHIBITEURS DE PARP


Ces médicaments exploitent ce talon d’Achille des cellules cancéreuses et sont susceptibles d’être synergiques avec des agents entraînant des cassures de l’ADN comme la radiothérapie, les inhibiteurs de topo-isomérase I ou des alkylants comme les sels de platine.

Le Lynparza™ (olaparib)

EN BREF...

le Lynparza™ est un inhibiteur sélectif des PARP-1 actif par voie orale.
Dans un essai de Phase 1, à la dose de 400 mg en deux prises jours et en cycle de 28 jours, des taux de réponse de 28 % ont été noté chez des patientes présentant une mutation BRCA et une maladie avancée en rechute.
Chez des patientes présentant un cancer avancé du sein triple négatif , en association avec le paclitaxel, en première ligne, un taux de réponse entre 33 et 40 % a été observé.
En traitement des rechutes de cancers de l'ovaire ayant gardé une sensibilité aux sels de platine, cette molécule permet d'allonger la survie sans progression chez les patientes.

En première ligne, l’essai SOLO-1 a montré un bénéfice du traitement de maintenance par olaparib après première ligne de chimiothérapie chez les patientes présentant un cancer de l'ovaire de stade avancé chez des patientes présentant une mutation des gènes BRCA avec une diminution du risque de rechute de 70 %, une survie sans progression à trois ans passant de 27 % à 60 % et une médiane de survie sans progression trois ans plus longue

La tolérance de cette molécule est acceptable et seules des nausées et de la fatigue ont été rapportées au cours des essais.

 

SON INDICATION ACTUELLE

Pour le cancer épithélial de haut grade de l’ovaire et sensible au platine, en monothérapie d’entretien après en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine

Pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2-négatif, BRCA muté, en monothérapie. Les patients doivent avoir été précédemment traités avec une anthracycline et un taxane au stade (néo)adjuvant ou métastatique sauf si les patients n’étaient pas éligibles à ces traitements. Les patients atteints d’un cancer du sein récepteurs hormonaux (RH)-positifs doivent également avoir présenté une progression pendant ou après une hormonothérapie antérieure ou être considérés comme non éligibles à l’hormonothérapie

Demain pour certain cancers du pancréas.


SA POSOLOGIE

Elle est 400 mg en deux prises par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie sous-jacente. et ne doit pas être initié plus de 8 semaines après la dernière dose de chimiothérapie à base
de platine.

SA TOLÉRANCE

Les principaux effets secondaires rencontrés dans les essais thérapeutiques sont :

  • Hématologiques : neutropénie, lymphopénie, thrombopénie nécessitant une surveillance
  • Digestifs : perte d’appétit, nausées, stomatite, vomissements, dysgueusie et diarrhée
  • Des céphalées, des vertiges et des stomatites

DEMAIN

Les résultat d'études dans le traitement du cancer de la prostate évolué, muté BRCA1/2 et hormono-résistant ont montré un effet bénéfique en terme de survie sans progression de la maladie. 

 

LE ZEJULA™ (NIRAPARIB)

EN BREF...

C'est aussi un inhibiteur de la PARP actif par voie orale en une prise quotidienne en prescription continue.
Un bénéfice clinique de ce médicament est observé chez des patientes porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 et souffrant d'un cancer du sein ou de l'ovaire.

En Phase-III, le Zejula™ réduit le risque relatif de progression de la maladie ou de décès de 74% chez les patientes porteuses de mutations du gène BRCA (RH 0,26) et de 55% chez les patientes sans mutations du gène BRCA (RH 0.45).

SON STATUT

Il est indiqué en monothérapie pour le traitement d’entretien de patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, sensible au platine et récidivant, qui sont en réponse (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine. 

EN PRATIQUE 

La posologie recommandée est de 300 mg (3 gélules) une fois par jour avec ou sans nourriture jusqu'à progression de la maladie.

Les effets indésirables les plus fréquents sont une thrombocytopénie (29%), une anémie (25%), une neutropénie (20%) et une hypertension artérielle (9%). 

LE RUBRACA™ (RUCAPARIB)

EN BREF..

Cette nouvelle molécule, active par voie orale.

EN PRATIQUE...

Rubraca est indiqué en monothérapie pour le traitement d’entretien

  • D’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, de haut grade, récidivant, sensible au platine, qui sont en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine. 
  • D’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif de haut grade sensible au platine, récidivant ou progressif, avec une mutation du gène BRCA germinale et/ou somatique, qui ont été traitées avec deux lignes antérieures ou plus de chimiothérapie à base de platine et qui ne peuvent pas tolérer une autre chimiothérapie à base de platine.

La posologie est de deux comprimés à 300 mg à prendre deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Pour le traitement d’entretien, celui-ci doit être débuté au plus tard 8 semaines après avoir reçu la dernière dose de chimiothérapie.
 

Des études récentes montrent une certaine efficacité pour le traitement des cancers avancés du pancréas.

La famille des inhibiteurs des PARP

Médicament 

Cible 

Protéine ciblée 

Indications homologuées 

Olaparib

PARP1/ PARP2

Poly (ADP-Ribose) polymerase

Cancer du sein, de l'ovaire

Cancer primitif du péritoine

Niraparib, rucaparib

Cancer de l'ovaire

Cancer primitif du péritoine

Talazoparib

Cancer du sein

Les autres inhibiteurs de la PARP

LE TALAZOPARIB 

C'est un inhibiteur sélectif des PARP-1 actif par voie orale.
Un essai de Phase 3 chez des patientes présentant un cancer du sein avancé avec une mutation des gènes BRCA1/2 . Le traitement comprenait du talazoparib (1 mg par jour). Ce nouveau traitement se traduit par une amélioration de la survie sans progression de la maladie par rapport au traitement habituel.

LE VELIPARIB

Dans une étude de Phase 2 de développement, donné 7 jours par mois, des résultats préliminaires chez  des patientes porteuses de la mutation de BRCA 1 ou BRCA2 ont montré un taux de réponses objectives de 38 %.
Dans le cas de cancers du sein "triples négatifs", un taux de réponse très élevé de 52 % des cas contre 26 % pour la chimiothérapie traditionnelle a été observés dans l'étude I-SPY. 



Indications potentielles de cette classe...

Cancer ovarien de haut grade

Cancer du sein

Cancer du pancréas

Cancer de la prostate

Mise à jour

26 mai 2020