Les thérapies ciblées
LES nouveaux INHIBITEURS de l'EGFR ou du VEGFR
LE PRINCIPE
Ces médicaments bloquent les récepteurs de certains facteurs de croissance cellulaire. En bloquant ces récepteurs, lorsqu’ils sont surexprimés, ces molécules entravent la multiplication des cellules tumorales.
LES INHIBITEURS ORAUX DE DEUXIÈME GÉNÉRATION DE L'EGFR
Il est indiqué pour le traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique
avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
La dose recommandée est de 45 mg par voie orale une fois par jour, jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
LES INHIBITEURS ORAUX DE TROISIÈME GÉNÉRATION
La mutation T 790M ...
Trois inhibiteurs de troisième génération actifs par voie orale, et efficaces en cas de résistance aux anti-EGFR par mutation T 790M sont en cours d'évaluation et avec des premiers résultats encourageants.
Le Tagrisso ™ (osimertinib)
C'est un inhibiteur de 3ème génération actif par voie orale en une prise quotidienne.
Les essais de Phase 3 ont montré une supériorité de cette molécule sur les inhibiteurs de génération antérieure.
Cette molécule est homologuée pour le traitement des CBNPC localement avancés ou métastatiques, avec mutation EGFR T790M , sans restriction sur la ligne de traitement.
La posologie est de 80 mg/j en prise unique. En cas d’intolérance, une décroissance à 40 mg/j est possible.
Les effets secondaires rencontrés sont des diarrhées ; une toxicité cutanée (rash, stomatite, périnoxysis) ; une toxicité pulmonaire (pneumopathie interstitielle qui oblige à l'arrêt définitif du traitement) ; une toxicité hématologique (leuco-neutropénie, thrombopénie).
Le rociletinib
C'est une molécule ciblant l’EGFR de 3ème génération.
C'est un inhibiteur non seulement de l’EGFR porteur de mutation activatrice mais aussi celui porteur des mutations T790M+.
Ce médicament épargnerait, en revanche, l’EGFR normal, améliorant sa tolérance. Les premiers résultats sont encourageants, ce d'autant que sa tolérance serait particulièrement bonne.
Les autres molécules
Le poziotinib est un inhibiteur de l'EGFR avec mutation de l'exon 20. Les premiers résultats sont favorables.
L'olmutinib est une molécule ciblant l’EGFR de troisième génération, active en cas de mutation de l'EGFR. Elle est disponible dans certains pays.
LES ANTICORPS MONOCLONAUX
C'est un anticorps monoclonal, antagoniste du récepteur du VEGF.
L'étude REVEL a comparé l'association docétaxel + ramucirumab au docétaxel + placebo en 2ème ligne.
L’association améliore de façon significative la survie globale, la survie sans progression et le taux de réponses mais le bénéfice varie selon l’histologie.
Cette étude a permis d'établir l’intérêt d’un médicament antiangiogènese au-delà de la première ligne de traitement.
Par ailleurs, la tolérance de ce médicament est acceptable et sans excès de toxicité pulmonaire chez les carcinomes épidermoïdes.
Ce médicament est homologué pour le traitement du cancer gastro-oesophagien, et devrait recevoir une extension d’'indication dans le cancer du poumon non à petites cellules.
LES PETITES MOLECULES
Le nintedanib
C'est une petite molécule anti-angiogénique active par voie orale.
Dans l’essai LUME-Lung 1, le traitement par le nintedanib entraine une amélioration significative de la survie globale et de la survie sans progression (réduction relatif du risque de 21% (IC 8 à 32%); p = 0,0019
Les inhibiteurs d’ALK de seconde génération
CERITINIB (ZYKADIA ™)
C'est un inhibiteur de tyrosine kinase sélectif ciblant ALK.
La dose maximale tolérée est de 750 mg par jour.
Le taux de réponses observé durant les études cliniques était de 58 %, dont 66 % chez les patients n'ayant jamais reçu de crizotinib et 54 % pour les patients résistants porteurs de mutations.
Une étude récemment publiée montre son efficacité en première ligne.
Ce médicament est homologué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK) -positif chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib.
La posologie recommandée est de 750 mg une fois par jour, par voie orale.
La tolérance est acceptable mais on observe cependant des diarrhées des vomissements, déshydratation, et des atteintes hépatiques nécessitant une surveillance précise..
ALECTINIB (ALECENSA ™)
C'est un inhibiteur de seconde génération sélectif de l'ALK (inhibition 10 fois plus puissante que le crizotinib). Il demeure actif en cas de mutation de résistance L1196M. De plus il pénètre dans le cerveau ; propriété importante en cas de métastases cérébrales.
Avec ce médicament, les chercheurs ont montré un taux de réponse en cas de résistance.
Comme le céritinib, l’alectinib semble avoir une activité au niveau du SNC.
Ce médicament est homologué pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules ALK positif avancé chez les patients déjà traités avec le crizotinib.
Sa tolérance est acceptable avec comme effets indésirables principaux la dysgueusie - trouble du goût (30 %) et des augmentations des enzymes hépatiques (28 %).
BRIGATINIB (ALUNBRIG ™)
C'est aussi un inhibiteur de tyrosine kinase inhibant les formes mutées EGFR et ALK, mais également les formes résistantes aux médicaments ciblés de première génération du fait d’une activité sur les mutations de résistances telles que la L1196M du gène ALK et T790M de l’EGFR.
Les résultats des études cliniques ont montré un effet positif sur la survie et une efficacité, notamment sur les métastases cérébrales en cas d'une tumeur primitive ALK+.
Il est homologué pour le traitement des cancers du poumon non à petites cellules soit ALK-positif, ou ROS1-positif et EGFR-positif.
En France, il bénéficie d'une Autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte..
LORLATINIB (LORVIKA™)
C'est un nouveau inhibiteur d'ALK.
Son indication officielle est en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif avancé non préalablement traité par un inhibiteur de l’ALK.
En monothérapie, il est ausi indiqué dans le traitement des CPNPC ALK-positifs avancés en cas de progression après alectinib ou céritinib comme premier traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) ALK ; ou crizotinib et au moins un autre ITK ALK.
Il est, en France, remboursé.
La dose recommandée est de 100 mg de lorlatinib à prendre par voie orale, une fois par jour.
La tolérance est comparable aux autres médicaments de cette classe.
D'AUTRES INHIBITEURS
D’autres médicaments de nouvelle génération avec une activité anti-ALK sont en cours de développement, tels que le dacomitinib, TSR-001 ou l'ensartinib (X-396).
Les inhibiteurs des protéines de fusion ROS1
LA CIBLE
ROS1 est un récepteur tyrosine kinase de 2347 acides aminés appartenant à la superfamille des récepteurs à l’insuline, comme ALK.
L’activation de l’oncogène orphelin c-ros 1 à RTK ( ROS1 ) s’observe dans certains cancers, comme les glioblastomes (tumeurs malignes du cerveau), certains cancers bronchiques non à petites cellules (5 % des cas environ) et les cholangiocarcinomes (tumeurs des voies biliaires).
Cette activation fait suite à une translocation inter ou intrachromosomique générant des gènes de fusion formés à partir de la région N-terminale de ROS.
LE CRIZOTINIB (XALKORI™)
Il vient d'être homologué chez les patients atteints d’un CBNPC ROS1-positif à un stade avancé en échec après au moins 2 lignes de traitement dont une chimiothérapie à base de sels de platine.
LE FORETINIB
C'est un inhibiteur des protéines de fusion ROS1.
Cette molécule est en cours d'évaluation et pourrait offrir une première ligne de traitement aux tumeurs ROS1-positive et une seconde ligne pour les patients développant une résistance au crizotinib.
L'entrectinib est un inhibiteur, actif par voie orale des récepteurs kinases à tropomyosine TRKA, TRKB et TRKC (codées par les gènes NTRK1 [neurotrophic tyrosine receptor kinase], NTRK2 et NTRK3, respectivement), ROS1 (proto-oncogene tyrosine-protein kinase), et ALK (anaplastic lymphoma kinase).
Les inhibiteurs du MET
Tabrecta™ (capmatinib)
Cette molécule vise a traiter spécifiquement les cancers du poumon avancés ou métastatiques avec une mutation du MET portant sur l'exon 14.
Elle vient d'être homologuée en monothérapie pour le traitement des cancers du poumon avancés présentant une mutation qui entraine le saut de l’exon 14 au niveau du gène du facteur de transition mésenchymato-épithéliale (METex14), qui nécessitent un traitement systémique après un traitement antérieur par immunothérapie et/ou chimiothérapie à base de platine.
La posologie quotidienne est est de 400 mg par voie orale deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles et aussi longtemps que le patient retire un bénéfice clinique du traitement.
Retevmo™ (selpercatinib)
C'est un inhibiteur de la tyrosine kinase RET codée par le proto-oncogène RET.
C'est le premier médicament homologué spécifiquement pour les personnes atteintes de cancer et d'altérations du gène RET. Il cible, certains cancers du poumon non à petites cellules, les cancer de la thyroïde de type médullaire ainsi que certaines autres formes porteuses de mutation du RET.
Il actif par voie orale (gélules à 20 et 80 mg et suspension buvable dosée à 20 mg/mL).
Tepmetko™ (Tepotinib)
C'est un nouvel inhibiteur du MET.
Il est indiqué en monothérapie pour le traitement des cancers bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancés présentant une mutation qui entraine le saut de l’exon 14 au niveau du gène du facteur de transition épithélio-mésenchymateuse (METex14), qui nécessitent un traitement systémique après un traitement antérieur par immunothérapie et/ou chimiothérapie à base de platine.
La dose recommandée est de 450 mg de tepotinib (2 comprimés) une fois par jour.
Les effets indésirables survenus le plus fréquemment dans les essais thérapeutiques (20 % des patients exposés au tepotinib à la dose recommandée) sont les œdèmes, principalement les œdèmes périphériques, les nausées, l’hypoalbuminémie, la diarrhée et l’augmentation de la créatinine..
Les autres approches ciblées...
Lumykras™ (sotorasib)
C'est un inhibiteur du KRAS actif par voie orale. Il s'est révélé très actif dans une étude (CodeBreaK 200) portant sur des patients présentant un cancer du poumon, non à petites cellules et présentant une mutation KRAS/G12c.
Il est indiqué en monothérapie dans le traitement de ceratains cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, présentant la mutation KRAS G12C et dont la maladie a progressé après au moins une ligne de traitement systémique antérieur.
La dose recommandée est de 960 mg de sotorasib (huit comprimés de 120 mg) une fois par jour, à la
même heure chaque jour.
Mise à jour
21 janvier 2023